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达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征伴不孕62例临床分析

【摘要】  　　目的 观察达英-35联合二甲双胍对多囊卵巢综合征（PCOS）患者生殖激素及排卵率和妊娠率的作用。方法 将62例PCOS伴不孕妇女随机分为三组。A组控制饮食，B组单用二甲双胍，C组服用达英-35联合二甲双胍，B、C组均连续服用3个月，三组3个月后用克罗米芬(CC)促排卵治疗。比较治疗前后的生殖激素水平的变化以及排卵率和妊娠率。结果 C组治疗后血清LH、T、LH/FSH、IN水平下降，与治疗前比较差异有高度显著性（P均＜0.01）。学海网(www.xuehai.net)C组的排卵率和妊娠率分别为77.59%、32.75%，B组分别为52.83%、13.21%，A组分别为38.18%、3.63%，C组高于A、B组（P<0.01或P＜0.05）。结论 达英-35联合二甲双胍治疗PCOS能明显改善内分泌环境，提高患者排卵率和妊娠率。

【关键词】  多囊卵巢综合征/ 治疗 不育 女性 达英-35 二甲双胍

　　多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是以高雄激素血症(HA)、胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症和长期无排卵为特征的妇科常见的内分泌代谢性疾病，育龄妇女的发病率为5%～10%，占无排卵性不孕妇女中的75%［1］。达英-35可减轻PCOS患者的临床症状，改善内分泌紊乱。但口服避孕药可加重PCOS妇女的IR，不能改善甚至加重PCOS伴有的异常脂代谢综合征的状态［2］。二甲双胍通过增加外周组织对葡萄糖的利用，加速无氧酵解，减少肝糖原异生，抑制或减缓肠壁对葡萄糖的吸收，改善外周组织的IR。本研究对PCOS患者进行促排卵治疗前先予达英-35和二甲双胍预治疗，结果发现经过3个月的治疗能有效地改善患者内分泌紊乱，恢复月经，提高排卵率和妊娠率，现报告如下：

　　1  对象与方法

　　1.1  病例选择 

　　选择2006年2月～2008年12月就诊我院的62例PCOS不孕患者。纳入标准为：PCOS的诊断标准参照2003年欧洲/美国生殖医学会鹿特丹工作组修订的诊断标准［3］：子宫输卵管造影结果正常或轻度异常（至少一侧输卵管通畅），B超子宫大小及形态均正常，抗精子抗体、抗内膜抗体、抗卵巢抗体阴性或经治疗后转阴性。男方精液检查均正常。

　　1.2 分组方法 

　　将其随机分为三组，分别为A、B、C三组。三组均于月经周期第2～5天或闭经无优势卵泡发育时抽血，放射免疫法测定血清泌乳素（PRL）、促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素(LH)、雌二醇（E2）、睾酮（T）及空腹胰岛素(IN)水平。A组：控制饮食。B组：二甲双胍片（250mg/片）500mg/次，每天2次，连续服用3个月。C组：达英-35(含炔雌醇35μg和醋酸环丙孕酮2mg)，每天1片，从月经来潮第5天开始连续服用21天，共3个疗程；同时加用二甲双胍片(500mg/次)，每天2次，连续服用3个月。三组均于第４个月月经周期（自然周期或停药撤退性出血）第2天复查血清PRL、FSH、LH、E2、T及IN水平。三组第４个月月经周期第5天给予克罗米芬(CC)50mg/d，共5天，如无排卵，则每周期增加50mg/d，直至150mg/d。于周期第12天阴道B超监测卵泡大小及内膜厚度，卵泡直径达18mm或16mm（2个卵泡以上）时，注射HCG 10 000u，并指导隔日同房，36h后B超监测有无排卵。如B超不能确定是否排卵，7天后查血孕酮值进一步确定是否排卵，确定排卵后黄体支持(黄体酮针）肌肉注射20mg/d，共14天。

　　1.3 排卵判定标准 

　　(1)促排卵成功：直径≥20mm的优势卵泡消失或明显缩小变形，或伴子宫直肠陷窝少量积液。（2）促排卵失败：①发生未破裂卵泡黄素化（LUFS）：卵泡不断增大，内透声逐渐变差；②卵泡闭锁：优势卵泡＜14mm时卵泡即缩小；③无卵泡发育：卵巢原有窦状卵泡未见增大，无优势卵泡形成。多卵泡发育者一个卵泡排出即计为排卵成功，有一个成熟卵泡排卵不计算该周期LUFS的发生。

　　1.4 统计学处理 

　　所有资料用SPSS 11.5软件包进行统计，计量资料用(±s)表示，组间比较用配对t检验，计数资料用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 两组患者治疗前后各项指标检测结果 

　　三组患者治疗后均无明显不适。比较三组前后生殖激素水平，发现A组治疗后仅IN下降显著(P<0.05)，B组治疗后LH、T、LH/FSH、IN下降显著(P<0.05或P<0.01)，C组治疗后LH、T、LH/FSH、IN均明显下降(P<0.01)，见表1。表1  三组患者治疗前、后生殖激素水平比较(略)

　　2.2 两种治疗方法促排卵率和妊娠率的比较 

　　C组排卵率和妊娠率显著高于A、B组（P＜0.01或P<0.05)，见表2。表2  三组排卵率和妊娠率的比较（略）

　　3  讨论

　　3.1  二甲双胍药理机制 

　　PCOS是以HA、IR、高胰岛素血症和长期无排卵为特征的内分泌代谢性疾病，是育龄妇女最常见的内分泌紊乱疾病，是无排卵性不孕的常见原因［4］。近年来认为，IR及代偿性高胰岛素血症在大多数PCOS患者的发病机制中起着重要的作用［5］。二甲双胍是双胍类降糖药，可通过多种机制调节血糖，包括延迟胃肠道对葡萄糖的吸收，通过增加对胰岛素的敏感性来增加外周对血糖的利用，同时抑制肝糖原异生，在受体水平提高胰岛素的敏感性，降低代谢性高胰岛素血症，减轻IR，对血糖正常不降血糖，不增加低血糖发生。本组资料及文献报道［6］均证明PCOS不孕症患者经二甲双胍治疗能明显降低IR、高胰岛素、高雄激素及瘦素水平，从而改善卵巢的内分泌环境，但其改善月经不理想，亦无对抗子宫内膜增生的作用，预治疗后能有效地改善患者体征、内分泌紊乱，恢复月经，但排卵率和妊娠率提高不明显，故一般认为二甲双胍仅作为一种辅助治疗。

　　3.2 达英-35联合二甲双胍作用机制 

　　达英-35片中的醋酸环丙孕酮（CPA）与双氢睾酮竞争受体，抑制5a-还原酶活性，加快睾丸酮的清除，抑制下丘脑GnRH分泌的频率和幅度，使垂体LH分泌降低，并抑制促性腺激素而减少卵巢源性激素的生成，促进月经规律。低剂量的CPA与雌激素合用避免了不规则阴道出血、水肿、体重增加及低雌激素等不良反应。二甲双胍为胰岛素增敏剂，它通过改善糖的多种摄取和利用途径而改善糖的代谢，提高胰岛素敏感性，降低IR，从而间接地降低雄激素水平。达英-35可以有效地抗雄激素——抑制内源性雄激素与受体结合，两者联合应用能降低雄激素水平和胰岛素，增加达英-35的疗效。对于要求生育的患者，可以控制HA、解决IR。促排卵治疗首选CC，但部分患者对CC不敏感。本研究发现，达英-35联合二甲双胍后再用CC可有效地改善PCOS的IR，降低血清中的游离T，恢复月经，引发自发性排卵，并且增强卵巢对CC的反应性。因此，经联合用药后，LH及T水平均明显下降，再促排卵治疗，明显增加了排卵的敏感性，提高了排卵率。本资料A组排卵率为38.18%，B组为52.83%，C组为77.59%，A组妊娠率为3.63%，B组为13.21%，C组为32.75%，C组排卵率、妊娠率明显提高(P<0.05或P<0.01)。因此，达英-35联合应用二甲双胍与未治疗者或单用二甲双胍者(三者均进行促排卵治疗)相比，明显提高排卵率及妊娠率，值得临床推广。

【参考文献】
  　　［1］Costello M, Eden JA. A systemic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome ［J］. Fertil Steril,2003,79:1-131.

　　［2］Cagnacci A, Paoletti AM, Renzi A. Glucose metabolism and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome during therapy with oral contraceptives containing cyproterone acetate or desogestrel ［J］. Clin Endocrinol Metab,2003,88(8):3621-3625.

　　［3］Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Concensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health rishs related to polycystic ovary syndrome ［J］ . Fertil Steril,2004,81:19-25.

　　［4］覃爱平,杭馥,曾仪真.多囊卵巢综合征患者促排卵中发生LUFS的临床分析［J］.实用妇产科杂志,2006,22(10):628-630.

　　［5］赵军招,叶碧绿,林金菊.二甲双胍在多囊卵巢综合征促排卵治疗中的应用［J］.中华妇产科杂志，2003，38（9）：545-548.

　　［6］李小永，张世红.多囊卵巢综合征和胰岛素相关的卵巢功能调节系统［J］.国外医学:妇产科学分册,2003,30(5):277.