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原发性免疫缺陷病分类的研究进展

【关键词】  PID;PID分类;PID发生比率

　原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases,PID)是由免疫系统成分遗传性缺陷所致的一组综合征，可导致抗感染能力、免疫稳定功能、免疫监视能力降低，引起各种病症。从1952年Bruton首先证实报道先天性无丙球蛋白血症为免疫缺陷病以来，对PID的研究已经历近60年的历程。尤其是近30年来分子遗传学和免疫学的进步，导致越来越多人类PID被发现和鉴定，迄今为止已发现160多种PID[1]，加深了人们对PID的认识，它已成为世界性公众开始关注的一个重要的公共健康问题，已被越来越多的国家所重视。本文就PID的发现和研究历史、PID分类进展及各类PID发生比率等方面予以重点介绍。

　　1PID的发现和研究历史

　　20世纪50年代之前，致死性感染比较常见，人们对免疫缺陷病知之甚少。学海网(www.xuehai.net)第二次世界大战后抗生素广泛使用，认识到淋巴细胞在宿主防御中起着关键作用，并能应用蛋白电泳技术检测血清中的抗体蛋白，从而能对感染遗传性敏感的患者进行鉴定。1952年美国儿科医师Bruton报道了一例8岁男孩患无丙球蛋白血症(agammaglobulinemia)[2]，他通过遗传学(发生于男孩，有家族史、为X-性联隐性遗传)、临床病程(早期发病、反复化脓性感染、抗生素不能根治)和免疫学(血清电泳无丙球蛋白，用肺炎球菌、白喉、伤寒疫苗免疫不产生抗体，输入人丙球蛋白能有效防治细菌感染)研究证实它是一种遗传性免疫缺陷病，确立了免疫缺陷病的概念，开启了人们对免疫缺陷病的认识。

　　实际上在Bruton之前，已临床发现免疫缺陷病[3]。1922年Schultz报告了中性粒细胞减少症，1926年Syllaba和Henner报告了毛细血管扩张性共济失调(ataxia telangiectasia,AT)，1929年Thorpe和Handley发现了粘膜皮肤白色念珠菌病，1937年Wiskott年发现了Wiskott-Aldrlch综合症，1950年Glanzmann和Riniker发现了无淋巴细胞的重症联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease,SCID)。甚至在这些报告之前1919年Moore就在一豚鼠系中发现了未明确的常染色体隐性遗传的补体缺陷。上世纪50年代主要通过家族遗传史分析、临床病程(尤其是反复感染、病情重、抗生素难以治愈、病期长等)、白细胞总数和分类计数、血清蛋白电泳、疫苗接种后抗体产生水平等对免疫缺陷病进行分析和诊断，并认识到PID有异质性。

　　20世纪60年代胸腺的作用和抗体产生细胞组织来源的阐明，确立了现代细胞免疫和体液免疫的概念[4]。人类免疫球蛋白类和亚类的确定，利用制备的抗血清用免疫电泳和单相免疫扩散技术进行定量分析，导致了IgA缺陷病的发现[5]，但是不能区分T细胞和B细胞。到20世纪70年代发现了区分T细胞和B细胞的方法。1970年Pernis等首先发现家兔B细胞表面具有Ig[5]之后不久，一些工作者报告观测到绵羊红细胞能与人淋巴细胞的一个亚群结合形成“玫瑰花环”，1974年Schiff等证实这个亚群细胞就是T细胞和NK细胞[5]。从而可利用这些方法计数T细胞和B细胞。1975年单克隆抗体技术[5]及70年代后期流式细胞术的出现极大改善了计数不同免疫细胞的技术能力。

　　20世纪80年代由于分子遗传学和分子免疫学的发展，开启了对免疫缺陷基因的染色体定位分析、克隆鉴定和测序，建立了按基因克隆→基因产物氨基酸序列分析→免疫缺陷分子机制研究的技术线路，加速了免疫缺陷基因的发现和鉴定，促进了免疫缺陷机制的研究。1986年根据染色体基因定位分析克隆出了第一个免疫缺陷基因——X-性联慢性肉芽肿病的phox91基因[6]。随后四年(1987-1990)年，数个实验室很快证实了phox91基因编码产物的氨基酸序列结构，并阐明了其免疫学缺陷的分子机制[7]。通过自发性免疫缺陷动物模型和人工建立的免疫缺陷小鼠(插入免疫成分的突变基因产生的基因敲除小鼠)，也成为研究PID的重要技术，可以从基因水平、分子水平、细胞水平、整体水平探讨免疫缺陷机制和深入阐释免疫系统功能[8]。免疫学是一门实验科学，现代分子生物技术和免疫学实验技术的进步，极大的促进了免疫学向纵深发展，推动了PID的深入研究，也为快速发现新的PID、科学分类、鉴别和治疗奠定了基础。

　　2PID的分类

　　2.1国际PID分类会议

　　PID是一类相对少见的疾病，20世纪60年代末，将这类疾病分为体液和细胞免疫缺陷两个部分。世界卫生组织(WHO)为了对PID统一命名和分类，指导和提高PID的临床诊断、鉴别和治疗水平，于1970年首次组织了一个专家委员会，开始对PID进行统一命名和分类，到2009年共召开了16次会议[9-11](见表1)。1977年召开的第三次PID专家委员会，WHO倡议PID专家委员会每2~3年组织召开一次会议，对PID分类和命名进行重新修订，会后发表分类报告。1996年第10次英国布里斯托尔会议决定，以后的会议组织委员会由国际免疫联合会(IUIS)和Jeffrey Modell Foundtion(JMF)共同担任。最近一次会议于2009-06月在爱尔兰都柏林召开，参加人员除专家委员会成员外，有来自世界六大洲参加者200多人，发言人数30多名。这些会议作为媒介，科学展示了PID及相关课题的研究进展，有力推进了PID的临床和基础研究，逐渐加深了人们对PID的认识和关注。表1国际PID分类会议表2八类PID JMF中心调查的发生比率

　　2.2PID分类进展

　　1970年第一次PID分类国际会议对10种已知的PID进行了统一命名。2000年之前主要根据免疫系统受损的主要成分对PID进行分类，1999年IUIS对PID的分类主要分为5大类[12]：联合免疫缺陷、主要抗体缺陷、其他确定的综合征、先天性吞噬细胞缺陷、补体缺陷。21世纪开始PID的划分除了按免疫系统受影响的主要成分外，还要根据免疫缺陷的致病性进行划分。2004年发表的报告增加了3大类缺陷病：免疫失调性疾病、固有免疫性疾病、自身炎症性疾病，以后大的分类沿续了2004年的分类模式[9-11]。20世纪70~80年代分子遗传学和免疫学的飞速发展，有力地促进了对PID的研究。自1986年第一个免疫缺陷基因——X-性联慢性肉芽肿病的phox91基因被鉴定后[6]，PID发病的分子基础被逐渐阐明。1999年约有50个PID基因被发现[12]，到2009年被确定的免疫缺陷基因已上升到约160个[9]，每年约有10个免疫缺陷基因被发现，估计到2020年将有300多种PID被发现[13]。

　　2009年新的分类表中在原项目如病名、基因缺陷/推测的致病性、遗传方式、相关特征等基础上新增设一列，以说明各种PID疾病发生的相对频率[9]。应该指出，这些频率的估计是基于已有的文献报道，除了少数例外，没有可靠的流行病学资料可以可靠地定义PID的发病率。此外，PID的频率在不同的国家可能会有所不同，某些人群(特别是一些地方种族隔离的群体)由于基础影响和遗传漂变，对特定PID基因突变频率会更高。例如，DNA的交联修复蛋白1C(DCLRE1C)(Artemis)和Z-70相关蛋白(ZAP70)缺陷，在阿萨巴斯卡语印第安人和门诺教会成员中比其他人群更常见。同样，MHC-Ⅱ类缺陷，更容易出现在非洲北部。常染色体隐性免疫缺陷在高血缘率种群中发生频率较高[9]。表3JMF中心对原发性免疫缺陷病发生比率调查虽然PID的分类是为了协助鉴别、诊断和治疗病人，但不应教条应用。特别是各PID尽管报告有典型的临床及免疫表型，但是已认识到这些疾病表型的病谱比原来认识的要复杂。这种变化既反映了PID致病基因、其他基因、表观遗传(epigenetic)不同突变的影响，也反映了环境因素对表型的影响。此外，感染也可显著改变临床及免疫表型，即使患者最初就有PID的典型表现。因此，修正的分类表中列出的与单基因缺陷相关的表型，绝不要认为是绝对的[9]。

　　3各类PID发生比率

　　各类PID的发生比率在不同国家和地区的调查结果有较大差距，但是主要抗体缺陷在PID发生中所占的比率高于50%[14-15](见表2)，有些国家甚至更高，如西班牙和英国为72%，瑞典甚至高达87%[16]。JMF汇集全球50个国家和地区35 695例PID统计资料，列出了8类43种免疫缺陷病，显示主要抗体缺陷中普通可变型免疫缺陷(CVID)、IgA选择性缺陷、IgG亚类缺陷又最为常见，分别占了主要抗体缺陷的28%、23%、17%，三者合计约68%[14](见表3)，这三类疾病通常症状相对较轻、发病较晚。应该指出表2和表3中的细胞免疫缺陷实际上是IUIS PID分类中的其他确定的综合征，这类疾病和联合免疫缺陷的发生比率合计约占25%。其次是吞噬细胞缺陷、其他免疫缺陷，补体缺陷、免疫失调性缺陷、固有免疫缺陷发生比率更小。在160多种PID中，常染色体隐性遗传(AR)病约占75.0%，常染色体显性遗传(AD)病约占16.5%，X-性联隐性遗传(XL)病占8.5%[9]。X-性联隐性遗传病虽然病种较少，但是他在PID中的发生比率较高，约占20%以上，而且几乎都是重症PID[14](见表3)，因此婴幼儿中男性发生PID的比例较高。JMF收集的样本量大，因此其统计的各类PID的发生比率比以前各统计资料报告更有代表性。但是应该指出，不同地区和人群会有所差异，随着PID研究的深入和调查范围的扩大，各类PID的发生比率也会不断有些变化。

【参考文献】
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　　2Bruton OC.Agammaglobulinemia\[J\].Pediatrics,1952，9:722-728.

　　3Stiehm ER,Johnston RB.A history of pediatric immunology\[J\].Pediatr Res,2005，57:458-467.

　　4Miller JFAP.The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes\[J\].Immunol Rev,2002，185:7-14.

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　　7Smith RM，Curnutte JT.Molecular basis of chronic granulomatous disease\[J\].Blood,1991，77(4):673-686.

　　8Kokron CM,Bonilla FA,Oettgen HC,et al.Searching for genes involved in the pathogenesis of primary immunodeciency diseases:lessons from mouse knockouts\[J\].J Clin immunol,1997,17:109-126.

　　9International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies:Notarangelo LD,Fischer A,Geha RS,et al.Primary immunodeficiencies:2009 update\[J\].J Allergy Clin Immunol,2009，124(6):1161-1178.

　　10International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency diseases classification committee:Puck J,Fred R,Seger R,et al.Primary immunodeficiency diseases:An update\[J\].J Allergy Clin Immunol,2004，114:677-687.

　　11Puck J,Fred R,Seger R,et al.Primary immunodeficiency diseases:An update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee\[J\].J Allergy Clin Immunol,2007，120(4):776-794.

　　12Report of an IUIS Scientific Committee.Primary immunodeficiency diseases\[J\].Clin Exp Immunol,1999，118(1):1-28.

　　13European Primary Immunodeficiencies Consensus Conference.Consensus Report and Recommendations\[J\].October,2006.

　　14Jeffrey Modell Foundtion(JMF)\[J\].Survey Results Published in 2009.

　　15Modell F,Puente D,Modell V.From genotype to phenotype.Further studies measuring the impact of a Physician Education and Public Awareness Campaign on early diagnosis and management of Primary Immunodeficiencies\[J\].Immunol Res,2009，44:133-149.

　　16The first baxter expertise report on primary immune deficincy diseases in Europe\[J\].European Parliament Event,Strasbourg,October,23,2002.