双胎输血综合征诊断和治疗进展
【摘要】 双胎输血综合征是发生于单绒毛膜双胎的一种少见严重并发症,围产儿死亡率高,其发病机制与胎盘血管吻合有关,早期预测主要靠超声检查,产前诊断主要靠超声检查和产后胎盘病理检查,目前应用较多的治疗方法是羊水减量法和胎儿镜下选择性凝固吻合血管法,后者的存活率及并发症均优于前者,有较好的发展前景。
【关键词】 双胎输血综合征;病因;诊断标准;治疗;预后
【Abstract】 Twin??twin transfusion syndrome is a rare serious complication of single chorionic twin.As a syndrome with high perinatal mortality,its pathogenesis maybe related to placental vascular anastomosis.Its early prediction mainly depends on ultrasonography,and prenatal diagnosis on ultrasound examination and post??natal placental pathological examination.Currently,endoscopic fetal amniotic fluid reduction and selective coagulation of vascular are more used in treatment of twin??twin transfusion syndrome,and the latter''''s survival rate is better while complications is less than the former,which demonstrates a better clinical prospect.
【Key words】 twin??twin transfusion syndrome;etiology;diagnostic criteria;treatment;prognosis
双胎输血综合征(twin??twin transfusion syndrome,TTTS)是指双胎妊娠时,由于两个胎儿的胎盘血液循环经胎盘血管吻合支进行交换,可造成两个胎儿间输血,导致双胎间出现明显的血流动力学不平衡状态引起的一系列病理生理改变及临床综合征。一般仅发生于单绒毛膜双胎妊娠,即一个胎儿(受血胎儿,recipient)接受另一个胎儿(供血儿,donor)的大量血液,使受血儿接受过多血液出现血容量过多,心脏肥大,心力衰竭,肝肾增大,体重增长快,羊水过多,胎儿水肿,而供血胎儿则出现体重低、贫血、脱水、羊水过少等一系列临床表现。如不及时诊断和治疗,易造成胎儿死亡的严重后果。现就双胎输血综合征的诊断及其治疗综述如下。学海网(www.xuehai.net)
1 病因
1.1 发病机制
TTTS发病机制目前尚不完全清楚,有研究表明总的发病原因可能是遗传基因的异常[1],胎盘间存在血管吻合支是双胎间输血的解剖基础[2],继发胎儿血容量改变是主要的病理生理变化。双胎中TTTS发病率为5%～15%[3],其严重程度取决于吻合血管的类型、范围及分流发生的时间。单卵双胎中75%为单绒毛膜胎盘,而TTTS几乎只发生于单绒毛膜双胎妊娠。多于95%以上的单绒毛膜双胎胎盘有1条以上的吻合血管,主要有3种类型:动脉?捕?脉(A??A)吻合,静脉?簿猜?(V??V)吻合,动脉?簿猜?(A??V)吻合。A??A吻合和V??V吻合是穿过绒毛板表浅的吻合,由胎盘动脉或静脉间压力梯度实现双向流动。A??V吻合发生于胎盘绒毛小叶深部毛细血管水平,通常认为此吻合与TTTS的发生有关[4]。胎儿间动静脉输血是单向的,这将引起双胎间循环的不平衡,除非有浅部血管吻合供给血流补偿引起相反方向输血。计算机模型显示单向或不对称的双向血流导致血流动力学改变,和TTTS临床特征相一致[5??7]。A??A吻合的保护性角色已被成像研究所验证,缺乏A ??A吻合将增加 TTTS的危险因素 (15%～61%,OR=8.6)[5]。从胎盘分流时间与发病严重程度关系来看,若血管吻合建立在28周以前,未治疗胎儿病死率达90%～100%,28周后围生儿病死率在40%～81%[8]。围生儿死亡主要是由于早产和胎儿宫内发育迟缓。
1.2 病理生理
传统的观点认为,TTTS中不断的输血供血造成悬殊的营养差异和血流动力血改变,而相继出现一系列表现,甚至衰竭死亡。供血儿除要满足自身需要外还要向受血儿输血,因此可能出现贫血,宫内生长受限,羊水过少等;有时因受血儿羊水过多,而被羊膜囊包裹悬挂在宫墙一侧形成“贴附儿”,极易造成心、脑损害,胎死宫内[9];出生后表现贫血,体质量轻,循环血量不足,低血压,发育迟缓甚至休克死亡。
受血儿则相反,不断地接受供血儿的输血,体内循环血量负荷过重,出现多血征,血液粘滞度高,血压高,心脏肥大,皮肤皮下水肿,羊水过多;出生后皮肤颜色较红,严重者皮肤暗红或紫红,体质量相对重,充血性心力衰竭,高胆红素血症及胆红素脑病。
现有一些与传统观点不同的研究:Bajoria等[10]发现胎儿出生体质量与胰岛素样生长因子(IGF?并?)呈正相关,与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP?并?)呈负相关,认为是IGF的偏差造成胎儿的异常而不是双胎间输血造成的供血儿宫内生长受限;Bajoria等[11]发现受血儿羊水指数与人脑利尿多肽及内皮素??1呈正相关;Kilby等[12]发现供血儿肾脏虽小于受血儿,但肾皮质成熟程度并没有明显差别,肾小球旁体增生并且分泌足够的肾素,使肾血管收缩,致少尿及羊水过少发生。增加的肾素?惭?管紧张素?并蛲ü?胎盘吻合通路抑制受血儿肾素合成,进而增加受血儿肾血流量,致多尿,羊水过多。故认为肾素?惭?管紧张系统改变是TTTS发生的原因。
2 诊断
TTTS诊断分为产前诊断和产后诊断,产前诊断主要靠超声检查,产后诊断主要靠胎盘病理检查和临床表现。
2.1 产前超声诊断
TTTS产前超声诊断的标准目前不统一,建议从以下几方面考虑:①单绒毛膜双羊膜囊双胎(当绒毛膜分辨不清时规定双胎为同性别、单胎盘、一薄层分隔膜);②两个羊膜囊体积有差异,受血儿羊水过多,最大羊水深度≥8 cm,膀胱充盈;供血儿羊水过少,最大羊水深度≤2 cm,不见膀胱[13];③存在两个完全分开的、在体积或血管数目上完全不同的脐血管;④单胎盘不同绒毛的分叶供应着两根脐带的血供;⑤一胎儿有水肿或充血性心力衰竭的表现,某一脏器或肢体栓塞,坏死或器官功能损害或消失[14];⑥两胎儿双顶径差≥5 mm,腹围差≥20 mm,股骨长差≥5 mm,估计体重差≥20%[15]。以上前五项符合至少两项,可以产前诊断TTTS,第六项作为参考项。另有Bajoriia等[16]将分割膜厚度详细规定为<2.0 mm,并规定两胎儿出生体质量差异≥15%,妊娠18周时正常双胎羊水指数AFI≤24 cm,当出现以下情况:羊水过多AFI≥40 cm;羊水过少AFI≤2 cm则诊断TTTS.欧盟标准[17]则为:①确诊为单绒毛膜;②妊娠周数小于26周;③受血儿羊水过多,小于20周时,羊水最大垂直暗区>8 cm;21～26周时羊水最大垂直暗区>10 cm且有胀大膀胱;供血儿羊水少,羊水最大垂直暗区<2.0 cm且膀胱小或见不到;④胎儿或出生体质量差异对TTTS没有诊断价值。
2.2 产后诊断
TTTS的产后诊断建议从以下几方面考虑:①胎盘外观检查可见供血儿胎盘苍白萎缩,受血儿胎盘肥大,病理检查是否存在胎盘血管吻合[18];②胎儿血红蛋白浓度差异及出生体重差异。急性TTTS以血红蛋白浓度差异≥50 g/L为主,体重差值作为参考;慢性TTTS以体重差值≥20%为主,血红蛋白浓度差值作为参考;③单纯血红蛋白浓度或体重差异,而无相应胎盘血管吻合支,诊断TTTS是不完善的[19]。
2.3 Quintero分级
为确定其预后及使治疗方案具有可比性,Quintero等[13]将TTTS进行分级,共分为5级。Ⅰ级:供血儿膀胱可见;Ⅱ级:供血儿未见充满尿液膀胱;Ⅲ级:多普勒超声发现胎儿血流出现特异性改变(脐动脉舒张末期血流消失或反向、动脉导管血流反向、脐静脉出现搏动性血流);Ⅳ级:出现胎儿水肿;Ⅴ级:1个或2个胎儿死亡。然而Taylor等[20]指出这种分级不能预测分娩时结局的好坏,因此在最初采取治疗措施时需谨慎应用,但是这种分级对于监测疾病的进展是非常有用的。
2.4 TTTS的早期预测
早期预测可以早期干预及延长孕周,提高胎儿存活率。一些超声表现与日后TTTS的发生及严重程度密切相关,故对早期预测TTTS的发生有一定的价值。(1)11周孕80%胎儿B超可看见膀胱,13周所有胎儿均应看见膀胱。孕早期一胎儿膀胱过大(纵向直径>7 mm),而一胎儿膀胱不显示,则预示可能发生TTTS[21];(2)11～14周孕两胎儿颈项透明层厚度出现不一致,增厚大于正常范围上限的95%,进展为严重TTTS风险增加4倍[22];(3)11～14周孕阴道超声能准确判断脐带附着位置,脐带帆状附着或边缘附着可作为预测TTTS发生的一项指标[23];(4)15～17孕周,约30%出现隔膜皱褶,其中一半进展为严重TTTS,15%进展为中毒TTTS[24];(5)受血儿静脉导管出现异常多普勒血流频谱,心房收缩波??a波反向,预示两胎儿出现不平衡血流[25];(6)产前超声可以判断单绒毛膜双胎胎盘的胎儿面有无A??A吻合存在,预测其预后。无A??A吻合着TTTS发病率较有A??A吻合高8倍[5]。
3 治疗
TTTS治疗是临床上一大难题,包括保守治疗和侵袭性操作。保守治疗包括严密的产前监测和药物,口服药物如消炎痛和地高辛等,可通过减少羊水量及胎盘血液循环,改善受血儿心功能,缓解TTTS症状,但效果不明显。侵袭性操作主要包括以下内容。
3.1 羊水减量(amonioreduction amniodrainage)
羊水减量是目前临床最常用的方法,也是最早应用于治疗TTTS的有效方法之一。在B超引导下,用18号穿刺针穿刺,使羊水多的羊膜腔内放出部分羊水以恢复两羊膜腔内羊水比例的平衡。羊水减量治疗机制尚不清楚,临床效果是可证实的。羊水减量可能是因为排出过多的羊水降低了胎膜早破和早产的危险,减轻了胎盘和脐带所受压力,改善了血流循环,改变了胎儿生存环境[26]。羊水减量的疗效取决于羊膜腔穿刺次数和羊水复长速度。一般TTTS发生周数越小,羊水复长速度越快,疗效越差。孕26周后出现TTTS,羊水减量适当延长孕周效果较好,胎儿存活几率大。孕20周前发生TTTS的胎儿存活率极低。反复羊水减量,一个胎儿存活率达60%,同时存在一些并发症,如早产、感染、胎膜早破、严重的脑损伤等[27]。Wing等[28]2003年曾报道过1例三胎妊娠的TTTS患者,通过羊水减量成功地将孕周延至28周,分娩后3个胎儿均存活,并且6个月大时仍未见神经系统发育异常。治疗过程中可同时辅以口服消炎痛,减少羊水量生成。
3.2 胎儿镜激光凝固治疗术(fetoscopic laser occlusion of chorioangiopagous vessels,FLOC)
胎儿镜激光凝固治疗术目前由于设备和技术限制,目前只有欧美和香港等几个有限的医疗中心可以完成该手术。B超检测下胎儿镜经腹进入羊水过多的羊膜腔内,直视下找到胎盘血管吻合支,激光纤维选择适当的功率(30～60 W)凝固这些血管,使血流动力学失衡逆转,供血儿低血容量得以改善,受血儿右心高负荷状态进行性改善,手术最后同时进行羊水减量。FLOC治疗已研制出了可屈胎儿镜,治疗前壁胎盘的TTTS已无困难,同时还开展了选择性TTTS,即只选择性阻断与TTTS有关的血管吻合支。手术时机一般选择在16～26周,病例选择适当,治疗效果良好。Quintero等[29]提出FLOC在围产儿存活率及神经发育方面明显优于连续排羊水。Senat等[30]进行多中心随机对照实验,报道证实FLOC治疗者分娩孕周和胎儿存活率显著高于反复羊水减量治疗者。Rossi等[31]总结了611例TTTS病例,得出激光治疗的胎儿比羊水减量的胎儿更易存活。王蕙芳等[32]指出FLOC治疗在功能上使一个整体胎盘变成两个独立的亚单位,如果两个亚单位不能满足胎儿生长需要,则可能导致胎儿生长受限,故手术效果评估和术后胎儿状态监护非常重要。然而Luks等[33]最近的研究认为FLOC更适宜用于Ⅲ/Ⅳ级的TTTS患者,保守治疗的Ⅰ/Ⅱ级TTTS患者与FLOC治疗TTTS的患者相比,他们的单胎或双胎存活率并没有明显降低。
3.3 羊膜中隔穿孔(amniotic septostomy)
羊膜中隔穿孔目前只有少数学者试用,方法为穿刺针在两羊膜腔之间隔羊膜上穿刺一个或数个小孔,使两羊膜腔内羊水互流。理论依据是单羊膜双胎不发生TTTS,羊膜中隔穿孔使之变成假单羊膜双胎。Crombleholme[34]等认为羊膜中隔穿孔可改善预后,但胎儿存活率不优于羊水减量和FLOC.目前该方法临床病例较少,疗效有待评价。
3.4 脐带结扎(umblical??cord ligation)
严重的TTTS有时已监测到其中一胎儿严重衰竭,此时挽救双胎治疗措施反而无益,因为病危儿极可能胎死宫内,导致另一胎死亡或脑损伤。手术在B超和胎儿镜介导下进行。脐带结扎首次在人类妊娠采用两个切口进入宫腔,分别供胎儿镜和迷你结扎装置进入,腹部切口直径约1/10英寸[15]。
4 预后
治疗后的胎儿存活率由不足20%上升至60%～70%[35],仍有很高的围产儿死亡率和新生儿患病率,而且远期神经系统发育异常和心血管系统并发症几率高,尤其是已有一胎儿宫内死亡。TTTS严重程度的分级和分娩时孕周是决定围产儿预后的重要因素[1],诊断时分级越高,分娩时孕周越小,围产儿死亡率越高。Duncombe等[1]研究了69例平均妊娠22.1(19.7～25.4)周诊断的TTTS,分娩时平均孕周29.4(26.3～33.8)周,小于孕28周分娩者存活率27.1%,大于28周孕分娩者存活率84.4%,围产儿总存活率64.5%,其中Ⅰ～Ⅱ级者为76.4%,Ⅲ～Ⅳ级者51.5%。Gratacos[36]认为供血儿治疗前脐动脉舒张末期血流消失并不代表明显的预后差,但治疗前存在,治疗后消失则预后很差;动脉导管搏动指数下降表示预后差。受血儿治疗前后,无论脐动脉舒张末期血流消失均表示预后差。并且认为供血儿术后一过性水肿是之前低血容量纠正后,出现的一过性右心衰所致,是治疗成功的表现,与不良预后无关,但水肿持续加重则预后差,而受血儿一旦水肿预后都差。Tan等[37]对105例病例进行研究发现,当在3个时点检测到有A??A吻合时围产儿存活率和双胎存活率均高于未测到者(围产儿存活率83%、53%;双胎存活率78%、33%),并且Ⅲ级有A??A吻合者较Ⅰ级无A??A吻合者存活率高,故认为多普勒超声监测到A??A吻合是唯一有别于Quintero分级的能预测围产儿存活率的因素。Dickinson等[38]将18月龄及以上的TTTS幼儿和同年龄组正常幼儿进行比较发现,TTTS早产存活儿IQ评分显著下降(平均下降8分),而且IQ评分与TTTS分级无关,受血儿与供血儿IQ评分差异无统计学意义。神经系统受损是TTTS存活儿常见并发症,发生率约占存活儿的15%[39]。存活儿脑损伤原因不是很清楚,可能与受血儿血液瘀滞,供血儿极度贫血有关。当一胎死宫内后,另一胎儿向死亡胎儿扩张的血管急性输血,造成存活儿低血压和脑缺血,以致神经系统受损。TTTS存活儿先天性和获得性心脏病增高,单绒毛膜双胎先天性心脏病发病率增加6倍,特别是TTTS患者[40]。但是Halvorsen等[41]对22例双胎均存活的TTTS患者进行约10年的随访,发现供血儿和受血儿的心脏结构和功能都在正常范围内,心室的收缩功能无明显差异,受血儿的心室早期舒张功能比供血儿低。40%～50%受血儿在新生儿期表现不同程度的心脏功能损害,这些改变多数可逆,约5%～10%可有远期并发症[42]。另外TTTS新生儿急性肾脏功能衰竭发生率也较非TTTS双胎高,但常为暂时的,约3%存活儿有远期并发症[40]。
学海网(www.xuehai.net)5 结语
TTTS是双胎妊娠中一种非常特殊的疾病,病因及病理生理机制仍不明确,总的原因可能是遗传基因异常,解剖上可能是胎盘存在的血管吻合支引起双胎输血,而又缺乏供给血流补偿的A??A吻合支。FLOC在治疗TTTS上有较好的发展前景。治疗目的不仅要延长孕周提高存活率,而且要尽量减少神经系统及其他器官系统的远期并发症。
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