Schiff碱金属配合物
首先介绍一下配位化合物，配位化学是在无机化学基础上发展起来的一门边沿学科。它所研究的主要对象为配位化合物，配位化合物(Coordination Compounds)旧称络合物(简称配合物)原是无机化学中的一类范围广泛、品种繁多、结构复杂、用途甚广的重要化合物。中国化学会无机化学名词小组在《无机化学命名原则》（1980年）中对配合物做了以下定义：配合物是由可以给出孤电子对或多个不定域电子的一定数目的离子或分子(称为配体) 和具有接受孤电子对或多个不定域电子的空位的一定数目的离子或原子(称为中心原子) 按一定的组成和空间构型所形成的化合物。Schiff碱(Schiff Bases)是一类含有甲亚胺基的化合物,Schiff碱基团通过碳灢氮双键(灢C=N灢)上的氮原子 及 与 之 相 邻 的 具 有 孤 对 电 子 的 氧 (O)、硫(S)、磷(P)原子作为供体与金属原子(或离子)配位,形成各种 Schiff碱金属配合物。由于 Schiff碱及其配合物在医药、催化、分析化学、腐蚀及光致变色领域均具有广泛的潜在应用,因此,近年来,该领域的研究已成为配位化学研究的热点。在医学领域,Schiff碱及其配合物具有抗菌、抗病毒、抗癌、利尿[1]、抗高血压[2]等生物活性;在催化领域,Schiff碱的钴和镍配合物已经作为催化剂使用;在分析化学领域,Schiff碱作为良好配体,可以用来鉴别、鉴定金属离子和定量分析金属离子的含量,同时由于其荧光性质,合成了一系列新型荧光试剂和荧光探针;在腐蚀领域,某些芳香族的Schiff碱经常作为铜的缓蚀剂;在光致变色领域,某些含有特性基团的Schiff碱也具有独特的应用。本文将对近年来Schiff碱的合成和生物学性质研究作一综述,并对其研究方向作一展望。
1 Schiff碱的分类
Schiff碱一直是引人注目的研究对象,其种类很多,分 类 也 比 较 复 杂。 以 下 是 从 不 同 角 度 对Schiff碱进行分类[3]:(1)根据齿数分类:单齿和多齿,最多可高达6或7齿。(2)根据结构分类:单、双Schiff碱,Schiff碱与对称和不对称双 Schiff碱。(3)根据羰基的来源分类:吡啶醛、水杨醛、呋喃醛、咪唑醛、噻唑醛及毬灢二酮类等。(4)根据Schiff碱及其金属配合物的抑菌抗癌活性的研究以配体中的配位原子不同可分为两类:一类是含有 N、O 配位原子的Schiff碱金属配合物;另一类是含有 N、S配位原子的Schiff碱金属配合物。
2 Schiff碱金属配合物的合成方法
Schiff碱金属配合物的合成方法很多,一般来说主要有以下8种:
(1)直接合成法:在有金属离子存在的条件下,活泼羰基化合物与伯胺直接反应生成Schiff碱金属配合物。此法简便快速,产量较高,但由于容易发生副反应,产品中易混有杂质,不易提纯。其合成通式如下：
(2)分步合成法:有时遇到合成的Schiff碱难溶解或溶解度很小等困难,可控制反应条件先制成新鲜的 Schiff碱溶液,然后加入金属盐而获得预期的配合物。此法产率一般较高,产品也比较纯净,但操作过程较繁。(3)逐滴反应法:有些Schiff碱易析出固体,但难于溶解,上述3种方法均难采用,可用一种逐滴反应法先将伯胺类化合物与金属离子溶液混合,然后逐滴滴入醛或酮类溶液,剧烈搅拌下,少量配体一旦形成,立即与已存在的过量金属离子反应形成配合物。(4)模板法:当反应物活性低或产物不稳定不能得到预期的 Schiff碱时,可将金属离子作为模板试剂加入到羰基化合物中与二胺反应,则可能形成含金属离子的 Schiff碱配合物,也可以用其
他金属离子取代此金属,例如重镧系对成环数小的14元环是有利的模板试剂,而对18元环不利;轻镧系对形成18元环或开环衍生物却是良好的模板试剂。(5)水热合成法:在高温高压下将反应物料与溶剂混合,在亚临界或超临界状态下,溶剂具有强溶解性能和高扩散系数,有利于反应平衡的建立,使反应高效、迅速进行,减压降温后,金属配合物迅速从溶剂中游离出来。此法易于获得高纯度化合物的晶体。(6)胺交换法:所使用的胺必须相当过量并较其所置换胺碱性强,可使用此法。(7)金属置换法:此法可用来制备第二、第三过渡系中的 Schiff碱金属配合物。(8)单晶培养法:为了在原子、分子水平上研究配合物的微观结构,通常需要培养适合于 X灢ray衍射的单晶。培养单晶要正确选择溶剂,可以使用一种或几种溶剂的混合物,控制好溶解度、温度和结晶速度,通常结晶速度越慢越好,溶解度一般使溶液接近饱和,根据物质的种类不同,选择不同的结晶温度。通常使用的单晶培养法有溶剂挥发法、溶剂扩散法等。
3 Schiff碱金属配合物研究进展与研究方向展望
3.1 酮类Schiff碱金属配合物的研究
近年来,人们对醛类Schiff碱的研究报道较多,而对于酮类Schiff碱的报道较少。究其原因可能是由于酮类较醛类羰基活泼性差,空间位阻大,存在合成条件苛刻的问题。合成酮类Schiff碱一般选择空间位阻较小、配位原子较多的毬灢二酮亚胺 Schiff碱,有利于形成配合物。合成时宜注意选择溶剂及反应的 pH 条件,因为毬灢二酮随着 pH 不同存在烯醇灢酮式与二酮式的不同比例平衡。二酮式有利于生成双 Schiff碱,烯醇灢酮式有利于单Schiff碱形成。
钟霞合成了2,3灢丁二酮与氨基硫脲反应生成酮类Schiff碱并对其活性进行了研究。实验通过 MTT 四氮 唑 盐 比 色 法 测 定 合 成 的Schiff碱金属配合物对体外培养的人早急性幼粒白细胞病 细 胞 HL灢60、肺 癌 细 胞 SPCA灢1、舌 癌 细 胞Tb、胃癌细胞 MGC 以及白血病细胞 K562的抑制作用,比较了配体和其系列过渡金属、稀土金属配合物抗癌活性。结果表明,配体和16种配合物对癌细胞都有一定的杀伤作用,尤其是 Cu(II)的配合物对这几种细胞的抑制作用明显好于其他配合物。从其实验可以看出,通过合成以药物分子为配体的配合物是发现新型抗癌药物的新思路,对于开发金属配合物抗癌新药具有理论意义和实践意义。
3.2 Schiff碱的抗高血压作用
Shreenivas等人合成了一些列 Schiff碱,发现4灢硝基灢2灢苯氧基苯胺及其衍生物类的Schiff碱具有类似于血管紧张素灢栻(A 栻)拮抗剂的作用,能够减少血管紧张素灢栻和苯基肾上腺素引起的血压升高和收缩血管作用。可见,以这些 Schiff碱作为先导化合物分子,可以开发出新一代抗高血压药物。同时,在今后的研究中,给这些Schiff碱加入金属离子,合成Schiff碱金属配合物,研究其拮抗 AII的活性,也有助于新型抗高血压药物的开发。
3.3 Schiff碱过渡金属配合物的断裂 DNA 作用
在通过影响癌症细胞 DNA 来治疗癌症的不同治疗策略中,用小分子亲水性的 Schiff碱过渡金属配合物来达到断裂 DNA 的作用已成为生物无机化学领域的挑战性课题。近年来研究表明,过渡金属配合物具有类似于核酸酶的活性。Raman等人由4灢氨基安替比林、3灢羟基灢4硝基苯甲醛和乙酰丙酮合成 Schiff碱,再与过渡金属Cu(栻),Ni(栻),Zn(栻)和 VO(桇)合成 Schiff碱金属配合物,再通过凝胶电泳考察其断裂 DNA 的能力。实验中,用小牛胸腺 DNA 作为实验对象,在H2O2 环境 下,只 有 Cu 配 合 物 有 断 裂 DNA 的 作用,其他金属配合物及非 H2O2 环境下,均无 DNA裂解现象。根据氧化 DNA 裂解机制,可能是由于配合物中的金属离子与 H2O2 反应产生羟基自由基进攻 DNA 脱氧核糖的 C4 位置,使其裂解。Schiff碱Cu配合物与 H2O2 反应生成了羟基自由基、OH灢和 Cu3+ 。电化学实结果可以证实 Cu3+ 的存在,同时凝胶图谱中的拖尾现象也可以证实自由基的断裂 DNA 作用。林秋月等合成了五种新型 N灢取代吡啶酰胺类化合物:N灢苯基灢吡啶灢2灢甲酰胺(L1),N灢2灢氯苯基灢吡啶灢2灢甲酰胺 (L2),N灢2灢硝 基 苯 基灢吡 啶灢2灢甲 酰 胺(L3),N灢2灢吡啶基灢吡啶灢2灢甲酰胺(L4),N,N曚灢双(2灢吡啶甲酰 胺)灢1,4灢二 乙 烯 三 胺 (L5)。研 究 结 果 表明,配体与 DNA 的作用强度为:L3﹥L1﹥L4﹥L2﹥L5。配体 L5 分 子 的 中 间 部 分 为 柔 韧 性 好 的 脂 肪链,两端的酰胺基团具有亲水性好的特点,且易与DNA 分子发生沟面结合,因而其与 DNA 作用的模式主要为沟面结合。配体 L1,L2,L3 和 L4 分子较小,平面性好,易于插入 DNA 分子的碱基对中,因而其与 DNA 作用的模式为插入作用。实验中 合 成 了 N灢苯 基灢吡 啶灢2灢甲 酰 胺 (L1)的12种稀土配合物,将配合物分为 三 个 系 列,即 La(栿)系列、Eu(栿)系列和 Ho(栿)系列。对以上三
个系列配合物分别采用紫外可见光谱、荧光光谱、表面增强拉曼光谱、粘度法、琼脂糖凝胶电泳和原子力显微镜研究了它们与 DNA 作用的强度和模式。结果表明,系列配合物与 DNA 均能发生较强的作用,其强度顺序为:Eu(栿)系列﹥ La(栿)系列 ﹥ Ho(栿)系列。系列配合物与 DNA 分子作用的方式可能为配体 L1 分子的芳香平面插入 DNA 分子的双螺旋碱基对之间。系列配合物与 DNA 作用的能力均强于配体 L1,其原因可能在于:与金属离子配位后,配体 L1 的毿体系得到扩展,导致配位后的配体L1 能更深的插入 DNA 分子的双螺旋碱基对之间。
从以上研究我们可以总结出一些研究方向:(1)在未来研究中,对 Schiff碱的 Cu配合物及稀土金属配合物的研究值得关注,由于其与 DNA 的强烈结合断裂作用,将有潜力开发成为新型抗肿瘤新药。同时,对其他过渡金属 Schiff碱配合物的研究也值得继续 关 注,并 筛 选 出 具 有 明 显 生 物 学 活 性 的Schiff碱金属配合物。(2)Schiff碱金属配合物的断裂 DNA 作用与Schiff碱配体和金属元素二者均有关。
在以后的研究中,Schiff碱配体选择时,要合成那些分子较小、平面性较好的配体,有利于配合物插入 DNA 分子的碱基对中。适中的刚性芳香环,较小的空间位阻,更利于配体与 DNA 分子发生插入作用。选择金属时,在前人研究的金属活性的基础上进行新的金属的筛选,如以上研究表明,金属形成Schiff碱配合物后与 DNA 作用的强弱顺 序 为 Eu(栿)﹥ La(栿)﹥ Ho(栿)。
3.4 Schiff碱金属配合物的抗菌作用
3.4.1 抗菌作用规律和机制
研究表明,Schiff碱配体与金属配位后,大部分金属配合物的抑菌性都高于相应配体。这可能是由于配位后,电子由相应的配体流向配位中心的阳离子,增加了电子的流动性,破坏了和配合物结合的细菌的电荷平衡,从而增强了化合物的抑菌活性。Yatsmilski等归纳出3种可能的作用机制:(1)金属离子显示活性,而配合物则是为通过细胞膜输送金属离子所必需的载体。(2)配体本身显示抑菌活性,而金属的作用在于形成一个合适的可输送形式的配合物。(3)活性微粒是配离子,它们可与生命中的重要细胞中心相互作用。
3.4.2 中心金属离子、配体结构与抑菌活性的关系
Schiff碱 金 属 配 合 物 的 抑 菌 活 性 与 金 属 离 子 和Schiff碱配体均有关,因此,研究不同金属和不同配体形成的配合物的抑菌作用,对筛选新型抗菌药物具有重要意义。李娜[14]对其合成的 4 种 Schiff碱配体、16 种Schiff碱配合物进行抑菌活性测试,发现,所合成的Schiff碱配合物对选取的3种菌类抑菌活性不同。4种配体的抑菌活性顺序:(甲基灢吡嗪基灢4灢氯苯)亚胺﹥(甲基灢吡嗪基灢4灢溴苯)亚胺﹥(甲基灢吡嗪基灢4灢甲基苯)亚胺﹥(甲基灢吡嗪基灢4灢甲氧基苯)亚胺。说明Schiff碱芳环取代基结构影响抑菌活性,芳香环上引入吸电子基团可使得其抑菌活性增强。同时对16种配合物的抑菌活性进行测试发现:Co(栻)配合物对金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用,而对大肠杆菌和枯草杆菌的抑制作用一般;Cu(栻)配合物使抑菌活性显著提高,尤其是对大肠杆菌的抑制作用较强;Ni(栻)配合物对3种菌类表现出大体相同的抑制作用;Fe(栿)配合物抑菌能力并未增强。说明中心金属离子对不同菌类的抑制作用具有选择性,并且中心离子与配体共同影响 Schiff碱配合物的抑菌活性。
4 结语
本文综述了近年来国内、外关于 Schiff碱金属配合物的研究进展,并对未来 Schiff碱金属配合物的研究方向作了一些展望。Schiff碱金属配合物具有抗高血压、裂解 DNA、抗肿瘤及抗菌等作用,根据其不同的作用规律和可能的作用机制,将传统药物设计方法与计算机辅助药物设计(CADD)、3D 定量构效关系(3D灢QSAR)等现代方法相结合,对 Schiff碱配体及金进行合成、改造、组合和筛选,从而合成具有生物活性的金属配合物,对新药研发具有重要的理论意义和实践意义。
