扑热息痛合成的新工艺
化 学 世 界
扑 痛 厶 成 的 新 工 艺
吕 布 ， 汪 永 忠 ， 。胡 世 林 ， 李 颖 ， 何 争 民 ， 胡 庆 琴
■； i 医学霞看瓦 再 教研室；2．安教中医学院第一附属医院，安量台肥230031)
2000年
阳 』、
摘 要 ：阐述 了一 种 以苯 酚 为 原料 ，通 过 乙酰 化 、Fries重排 、肟 化 、Beckmann重排 ，合
成 扑 热 息 痛 的 新 工 艺 。
关键词 ：扑热 息痛 乙酰化 ~Fries重排 ；肟化
．
Beckmaan重排
中图分 面 百 ～ ／ 雨 ，
文 章编 号 ：0367—6358(2000)05—0252—03
N ew Technology on the Synthesis of Paracetamol
LU Bu， W ANG Yong—zhong， HU Shi—ling
LI Ying， HE Zhen—ming， HU Qiang qin
(Dept．of Organic m emi~ y，Anhui College Traditional Chinese Medicine，Anhui Hefei 230038，China)
Abstract：Starting from phenol，through acetylizatlon，Fries rearrangement，oxim ation and
Beekmann rearrangement，paracetam ol was synthesized，
Key words：paracetam ol； acetylization； Fries rearrangem ent； oximation； Beekmann rear—
rangem ent
扑 热 息 痛 是 乙 酰 苯 胺 类 中一 种 起 效 快 ，
又 比 较 安 全 的解 热 镇 痛 药 。 由于 它 比非 那 西
丁 具 有 更 好 的 疗 效 和 更 低 的 毒 副 作 用 ，使 它
的 需 求 量 在 世 界 范 围 内 不 断 增 加 ，其 产 量 迅
猛 增 长 ，1985年 全 国 产 量 5547 t，1 990年 达
8894 t，1991年 10391 t，占 解 热 镇 痛 药 总 产
量 的 34 ，前 景 颇 为 可 观 。
我 国 目前 生 产 扑 热 息 痛 的 工 艺 方 法 是 以
对 硝 基 氯 苯 为 原 料 、经 水 解 、还 原 、再 酰 化 得
到 。 此合 成 路 线 如 下 所示 ：
f．辅 日期 ：20o0 01 27
作者筒 介 ：吕 布 (1949 )，女 ，从事化 学教学 与研 究
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『 l
NH2 NH COCH3
我 国合 成 扑 热 息痛 生产 厂家 多 不 配 套 生 产 对
氨 基 酚 。小 化 工厂 则 以染 料 中间 体 硝 基 氯 苯
水 解 ，还 原 生 产 对 氨 基 苯 酚 。这 种 方 法 工 艺 成
熟 ，但所 使 用 的原 料 对 硝 基 氯 苯 的毒 性 很 大 ，
使 用 硫 化 钠 和 多 硫 化钠 所 造 成 的 工 业 污 染 相
一
a
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第 5期 化 学 世 界
当严 重 ，收 率 低 。所 以对 扑热 息痛 的 工 艺 改 进
势 在 必 行 。扑 热 息 痛 的 合 成 新 工 艺 ，具 有 成 本
低 、污 染 小 、原 料 易得 等优 点 。该 工 艺将 会 在
我 国起 着 不 可 低 估 的作 用 。
1 实验 部分
1．t 主要 仪 器
阿 贝 折 射 仪 (W ZS1型 )上 海 化 学 仪 器
厂 ；日 本 岛 津 Shimadzu一40g型 红 外 光 谱 仪
(K 压 片 )；WRS·1数 字 熔 点 仪 ，上 海 物 理
光 学 仪 器 厂 。
1．2 原 料
所 有 原 料 均 为 工 业 品 。
1．3 合 成路 线 ]
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H OCOCH s O H
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COCH ，
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CH3—C — N一 0H NH COCH
1．4 实验 及 结 果
1．4．1 乙 酸苯 酯 的合 成
将 500mL锥 形 瓶 中溶 解 23．5 g苯 酚 于
1 60 mL 10 NaOH 溶 液 中 ，并 加 人 175 g
碎 冰 。然 后 加 入 32．5 g醋 酐 ，猛 烈 振 摇 反 应
容 器 约 5～ 10 rain 反 应液 乳 化 ，形 成 乙酸 苯
酯 。再 将 反 应 液 倾 人 分 液漏 斗 中 ，加 入 10 mL
CCI．，将 酩 层 用 稀 的碳 酸钠 溶 液 洗 涤 ，分 出酯
层 ，用 CaC1z干 燥 ，收 集 194～ 197口C 馏 分 ，
称 量 、计 算 收 率 为 82 ，折 光 率 ：1．5010，
1．5009(文 献 值 1．501 0j u{-。
1．4．2 对 羟基 苯 乙 酮 的 台成
将 装 有搅 拌 器 、温 度 计 、回 流 冷凝 管 的 三
颈 烧 瓶 中加 人 乙酸 苯 酯 15 g、硝 基 苯 45 g，进
行 搅 拌 后 加 入 无 水 AICI。24 g，控 温 62℃ 维
持 2 h，反 应 完 毕 ，将 反 应 液 倾 人 冰 水 中 ，用
盐 酸 酸 化 ，分 出 硝 基 苯 层 ，用 NaOH 中 和 至
中性 ，进 行 水 蒸 汽 蒸 馏 至硝 基 苯 蒸 净 为止 ，水
屡 用氯仿提 取 3欢 ，合并氯 仿液 用，己水硫 酸
·253·
钠 干燥 。 回 收氯 仿 后 即 得 粗 品 ，用 水 重 结 晶 ，
干 燥 ，收 率 68．6 ，m p108～ 109。C(文 献 值
108～ 109 。C)L
1．4．3 对 羟 基 苯 乙酮 肟 的台 成 一
将 装 有 搅 拌 器 、温 度 计 的三 颈瓶 中 ，加 入
1Z g盐 酸 羟 胺 和 17 g结 晶 乙 酸钠 ，加 水 150
mL 溶 解 ，水 浴 加 热 溶 液 为 6O～ 6j。C 后 ，分
次 加 入 1 5 g对 羟 基 苯 乙酮 ，边 加 边 搅 拌 ，加
完 后 继 续搅 拌 1 h，室 温 下 放 置 ，析 出 白 色 针
状 结 晶 。抽 滤 ，用 少 量 水 洗净 ，干燥 得 产 品 ，收
率 92．5 ，m p144～ 145 。C(文 献 值 144～
146 ℃ )[
1．4．4 对 羟基 乙 酰 苯胺 的 合 成 口 ]
将 10 g 对 羟 基 苯 乙 酮 肟 溶 于 7O
HzSO 中 ，在 搅 拌 下 漓 加 氨 水 ，温 度 控 制 在
2O℃ ，滴 至 pH一8，反 应 完 毕 ，将 粗 产 品 倒 人
分 液 漏 斗 中 ，用 氯仿 革取 3次 ，每次 8 mL，氯
仿 萃 取 液 用 无 水 硫 酸 镁 干燥 ，放 置 澄 清 后 ，滤
人 克 氏 蒸 馏 烧 瓶 中 进 行 减 压 蒸 馏 ，收 集
bp1 37～ 140。c／]．6 kPa馏 分 。馏 出 物很 快 固
化 为 白 色 结 晶 ，收 率 50．5 ，m P 17O～ l72。
C(文 献 值 1 68～ 17Z。C)。
2 分 析 检测
产 品 用 1995年 版 药 典 中 方 法 进 行 逐
一 分 析 。 符 合 药 典 要 求 。红 外 与 标 准 图谱 一
致 。nl P 17O～ 1 72℃ ，含 c8HgNO2按 干燥 计
算 ，为 98．0 ～ 100．0H 。
参 考 文 献 ：
[1] 上海 医药 工业 研究 院化 学药 品情 报 中心编 ：国
家缎 化学 医药 新产 品 开发 指 南 ，第 二辑 上 海 ：
1 993．09．
[2] 韩广 甸 ，赵村 纬．有 机怡I各 化 学 手册 (上卷 )+第
二 版．北京 ：化学 工 业出版 牡 ，1985．226—227．
_3] 李 正 化．有 机药物 台成 原理 ．北 京 ：人 民卫 生 出
版 牡 ，1996．208-210．
[4] Merk ＆ co．The Merck Index Library of
Congress Card Num ber 9th edition g7231．
L5] 樊 嚣廷 ．有 机台成 事典 ．北京 北 京 理 工大 学 出
版牡 +1 992+1．
(下 转 第 264页 )
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·264- 化 学 世 界
誊 的 降解 氧 化 剂 用 量 越 太 ，色 素 降 解 速 度 愈
快 ，观察 色 素 的颜 色逐 渐 变 浅 。
2．6 食 用 甜 味剂 对 色 素稳 定 性 的影 响
分 别 配 制 一 定 浓 度 的 蔗糖 、葡 萄 糖 色 素
溶 液 ，定 期 测定 吸光 度 。 结果 见 表 3。
裹 3 甜 晾音I溶液 对色 蠢 的影 响
奘 量 65天 色 素 保 存 率 ／
空 白对 照
5 葡 萄 糖
5 蔗 糖
73 6
85．37
结 果 表 明 ，蔗 糖 和 葡 萄 糖 的 存 在 ，可 减 缓
色 素 降解 的 速度 ，增 加 了 色 素 的 稳 定 性 。
2．7 不 同 金 属 离 子 对 色 素 稳 定 性 的 影 响
分 别 在 色 素 溶 液 中 加 入 含 有 Na 、
Ca 、M g 、Zn 、Cu 一、M n 、A 1 、Fe 、
Sn 的溶 液 ，观 察 稳 定 性 并 测 吸 光度 。结 果 见
表 4
由表 4可 知 ，色 素 对 所 实 验 的 太 部 分 金
属 离 子 在 一 定 范 围 内稳 定 ，Na 、Ca 、Zn 一
等 离 子 有 一 定 的 护 色 、增 色 作 用 ，但 AI” 、
Fe 、Sn 可 使 色 素 液 变 色 。
3 结 论
3．1 女 贞 红 色 素 在 酸 性 条 件 下 比较 稳 定 ，色
泽 鲜艳 ，水 溶 性 好 ，且 蔗 糖 、葡 萄 糖 对 色 素 液
有 一 定 的 护 色 作 用 ，故 诙 色 素 适 合 应 用 在 酸
甜 味 产 品 中 。
3．2 色 素 耐热 性 较 好 ，100。C 加 热 1 h，色 素
液 不 褪 色 ，不 混 浊 ，但 耐 光 性 ，抗 氧化 性 较 差 。
自然 光 下 90天 色 素 降 解 率 为 3l ，故 最 好
密 闭 避 光 贮 存 。
3．3 除 Fe 、Sn 、AI” 外 其 他 金 属 离 子 对
色 素 无 明 显 影 响 少 量 Fe”的 影 响 可 以 通 过
2000妊
加 人 多 聚 磷 酸 钠 来 消 除 在 开 发 利 用 过 程 中
应 避 免 与铁 、锡 、铝容 器接 触 。
裹 4 金 一离子 对 色蠢穗 定性 的影 响
参 考 文 献 ：
[1] 姜林 ．化学 世 界 ，1996，37(1)：27—28．
[2 辞海 编 辑 委 员会 ．辞 海 ，医学 卫 生 分 册．上 海
上 海 辞 书 出 版 社 ，1981，136．
(上 接 第 253页 )
[6 顾 可 权．重 要 有 机化 学 反 应 ，第 二 版．上 海 ：上 196．
海科 技 出版 社，1986，312．813． [8] 曾昭 京．有 机 化 学 宴 验．北 京 ：高 等 教 育 出 版
[7] 中华 人 民共 和 国药 典 ，二 郁．1995版．北京 ：^ 社 ，1981·249 282．
民 卫 生 出 版 社 ，化 学 工 业 出 版 社 ，1995，195—
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