早期应用低蛋白加_酮酸饮食对延缓KK_Ay小鼠糖尿病肾病进展的作用
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早期应用低蛋白加α酮酸饮食对延缓 KK - Ay
小鼠糖尿病肾病进展的作用 3
3 本课题为上海市科学技术委员会重大项目(No. 08D21900600)
① 解放军总医院第二附属医院肾内科 (北京 100091)
② 第二军医大学附属长征医院 ,解放军肾脏病研究所 (上海 200003)
△ 通讯作者
董哲毅 ① 高 翔 ② 周 伟 ① 华 参 ② 华振浩 ② 蔡厚安 ② 付莉莉 ② 梅长林 ②△
〔摘 要〕 目的 :观察早期应用低蛋白加α酮酸饮食对 2 型糖尿病肾病动物模型 KK- Ay 小鼠肾脏病变的影响 ,并探讨
其作用机制。方法 :雄性 KK- Ay 小鼠 30 只 ,12 周龄开始给予不同饮食干预 ,分为正常蛋白组 (22 %酪蛋白 ,NPD 组) 15 只
和低蛋白加α酮酸组 (5 %酪蛋白 + 1 %α酮酸 , Keto 组) 15 只 ;另设性别周龄相同的 C57/ BL6J 小鼠 15 只为对照 (CON 组) ,始
终给予正常蛋白饮食。检测第 8、14、20 周龄各组小鼠尿白蛋白 ,血清中葡萄糖、胰岛素、糖化血红蛋白、胆固醇、三酰甘油、尿
素氮、肌酐、白蛋白等生化变化。对 20 周龄小鼠肾组织病理进行图文分析和半定量检测 ,免疫组化方法测定肾组织中
TGF -β、FN 表达量。结果 : Keto 组小鼠 14 周龄时血糖、ACR(白蛋白/ 肌酐) 、尿白蛋白排泄率、三酰甘油低于 NPD 组 ( P <
0. 05) ,20 周龄时糖化血红蛋白、血胰岛素、肾小球面积及系膜区面积显著降低 ( P < 0. 05) 。免疫组化结果显示 NPD 组小鼠
肾内 TGF -β蛋白表达及肾小球 FN 沉积明显增多 ( P < 0. 05) 。结论 :早期应用低蛋白加α酮酸饮食能够显著降低 KK - Ay
小鼠尿白蛋白 ,减轻系膜基质增生和结节性硬化 ,而不引起营养不良 ,并可能通过减少 TGF - β表达抑制 FN 等系膜基质增
加而延缓糖尿病肾病的进展。
〔关键词〕 限制蛋白质 酮酸类 2 型糖尿病 糖尿病肾病 肾间质纤维化
Slowing Progression of Diabetic Nephropathy in KK- Ay Mice by
Early Using Low Protein Diet Associate withα- ketose
DON G Zheyi , GAO Xiang , ZHOU Wei , et al
Department of Nephrology , the Second A f f iliated Hospital , Chinese
People’s L iberation A rmy General Hospital , Beijing (100091)
ABSTRACT Objective :To evaluate the effects of early low protein diet (L PD) supplemented withα- keto acid on diabetic
nephropathy of type 2 diabetes mellitus in KK- Ay mice ,and to elucidate the mechanisms involved. Methods :30 male 12 - week -
age KK- Ay mice were divided into two groups ,normal protein diet group (22 % casein diet , n = 15) and L PD +α- keto group (5 %
casein + 1 %α- keto , n = 15) . 15 sex - and - age matched C57/ BL6J mice were served as the control group. Urine album ,serum glu2
cose ,insulin ,lipids ,albumin ,creatinine and urea nitrogen were measured at the age of 8 ,14 and 20 weeks. Renal tissue was observed
to assess pathologic change. Immunohistochemistry method was used to evaluate the extent of expression of TGF - βand FN. Re2
sults :The levels of urine album ,serum glucose ,triglyceride in L PD +α- keto group were significantly lower than that in NPD group
after 14 weeks ( P < 0. 05) . There were significant differences in glycosylated hemoglobin ,insulin and area of mesangial region after
treated than before at groups NPD and keto ( P < 0. 05) . Expressions of TGF -βand FN were also lower in keto group ( P < 0. 05) .
Conclusion :L PD supplemented withα- keto acid can protect early diabetic kidney from malnutrition and aggravation of metabolic
disturbance. Keto acid may ameliorate the renal fibrosis by reducing the expressions of TGF -βand FN.
KEY WORDS Protein - restricted Ketoacids Type 2 diabetes mellitus Diabetic nephropathy Renal interstitial fibrosis
糖尿病肾病 (diabetic nephropathy ,DN) 是终末期
肾病最重要的单一病因之一。全球 2 型糖尿病 (type
2 diabetes mellitus ,T2DM) 患者基数庞大 ,由其导致的
DN 绝对人口数明显多于 1 型糖尿病。临床 DN 一旦
出现持续蛋白尿则肾功能进行性下降不可逆转 ,所以
早期干预以延缓其进展是治疗的重点。大量研究证
实临床肾病期开始给予低蛋白加α酮酸饮食能够有
效延缓 DN 进展 ,但其对更早期肾脏病变的影响报道
尚少。本研究选用 KK - Ay 小鼠这一研究 2 型 DN
早期病变的理想模型对低蛋白加α酮酸饮食的早期
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干预效果及机制进行探讨。
材料与方法
1 动物和分组 SPF 级雄性 6 周龄 C57/ BL6J
小鼠 15 只为对照组 (CON 组) ,购自中科院上海实验
动物中心 ,始终给予正常蛋白饮食。性别周龄相同的
KK- Ay 小鼠 30 只 ,购自四川简阳比尔动物饲养厂
(由美国 Jackson 动物中心引进) 。动物适应性喂养
2 周 ,8 周龄进入实验 ,12 周龄开始给予不同饮食干
预 ,30 只 KK - Ay 小鼠随机分为正常蛋白组 (NPD
组) 15 只和低蛋白加α酮酸组 ( Keto 组) 15 只。所有
动物均饲养于第二军医大学动物实验中心 SPF 级动
物房 ,温度 23 ℃左右 ,湿度 60 % ,每 12 h 交替照明 ,
自由饮水饮食。
2 动物饲料 根据 AIN - 93 G 标准 ,控制两种
饲料总能量相同 (4 000 kcal/ kg) ,正常蛋白饲料含
22 %酪蛋白 ,低蛋白加α酮酸饲料含 5 %酪蛋白及 1 %
α酮酸。以上饲料由北京费森尤斯卡比医药有限公司
提供。
3 一般情况观察及生化检测 观察动物生存状
态 ,每周用电子秤测定体质量 ,记录 3 日进食量 ,计算
日平均进食量。小鼠采血前空腹 ,分别于 8、14 周龄
乙醚吸入麻醉后眶后静脉丛采血 500μl ,分离血清 ,
- 80 ℃保存备生化检测 ;20 周龄时心尖采血 1. 2 ml
后处死 ,其中 500μl 用 EDTA 抗凝 4 ℃保存 ,次日测
糖化血红蛋白 ,其余分离出血清同上保存。动物采血
后于代谢笼中收集 24 h 尿液并记录尿量 ,尿液离心取
上清 - 80 ℃保存备检尿白蛋白排泄率。随意尿用提
尾反射法收集测 ACR。竞争 EL ISA 法测定尿微量白
蛋白(albuwell M kit ,购自 Exocell 公司) ,血胰岛素测
定使用小鼠胰岛素 EL ISA 试剂盒 (rat/ mouse insulin
EL ISA kit , 购自 Linco 公 司) , 毛 细 管 电 泳 法 检 测
HbA1C(HbA1 - CE kit ,购自 Analis 公司) 。血生化检测
包括血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、胆固醇、三酰甘油、尿
素氮、肌酐、白蛋白 ,均采用罗氏全自动生化分析仪。
4 肾脏病理学检查 上述心尖采血小鼠经腹主
动脉灌注预冷生理盐水至双肾发白 ,取右肾上极皮
质 ,切割成 1 mm3 小块用 4 %多聚甲醛固定 ,电镜下观
察 ;其余肾脏组织经 10 %福尔马林固定、石蜡包埋、
PAS 染色后普通光镜下观察。
4. 1 光镜检查 每张 PAS 染色切片在显微镜
100 倍视野下任取 20 个同时带有血管极和尿极的完
整肾小球 ,用 Image - Proplus 5. 0 软件进行光镜病理
图像半定量分析 ,测定肾小球面积、系膜区面积/ 毛细
血管襻面积。
4. 2 电镜检查 1 万倍电镜下拍摄肾小球基底
膜照片 ,每个肾小球拍 3 张 ,扫描进计算机后分析肾
小球基底膜厚度。
5 免疫组化 SP 法对肾组织石蜡切片进行
TGF -β、FN 的免疫组化染色。切片脱蜡入水 ,3 %过
氧化氢甲醇溶液阻断内源性过氧化氢酶 ,非免疫羊血
清封闭 ,依次加入一抗 (兔 TGF -β、FN 多克隆抗体 ,
美国 Santa Cruz 公司) 、生物素标记的二抗 (羊抗兔
IgG) 、链霉素抗生物素蛋白 - 过氧化酶 (超敏 SP 试剂
盒 ,福州迈新生物技术公司) ,最后 DAB 显色 ,苏木素
复染 ,常规脱水、透明、封片、显微镜观察、摄片 (Olym2
pus CK2 倒置显微镜) 。以 PBS 代替一抗作为对照。
400 倍显微镜视野下随机选取 20 个视野 ,双盲法用
IDA - 2000 病理图文分析系统检测每个视野阳性物
质光密度值(OD 值) 。
6 统计学方法 采用 SPSS 13. 0 软件进行数据
处理 ,结果以( …x ±s) 表示。组间比较采用单因素方差
分析 ,方差不齐者采用秩和检验。各组治疗前后的自
身对照采用配对 t 检验。
结 果
1 一般情况 Keto 组小鼠治疗过程中亦表现出
多食、体形肥胖 ,并未出现明显营养不良 ,与 NPD 组
相似 ,日平均进食量和体质量增加速度均明显大于
CON 组( P < 0. 01) 。但 Keto 组小鼠尿量较 NPD 组
减少( P < 0. 05) 。20 周龄时 Keto 组小鼠双肾质量/
体质量指数(1. 16 ±0. 53) 与 CON 组 (1. 03 ±0. 38) 相
当 ,均显著小于 NPD 组(1. 51 ±0. 61) ,差异具有统计
学意义( P < 0. 01) 。
2 生化指标 Keto 组小鼠血糖、ACR (白蛋白/
肌酐) 、尿白蛋白排泄率、三酰甘油仍高于 CON 组 ,但
从 14 周龄开始低于 NPD 组 ( P < 0. 05) ,尿素氮有降
低趋势 ,而白蛋白有升高趋势 ,但差异均无统计学意
义。20 周龄检测显示 Keto 组小鼠糖化血红蛋白指数
及胰岛素水平均有改善。血胆固醇和肌酐无明显变
化。见表 1。
3 肾脏病理 20 周龄时 NPD 组和 Keto 组小鼠
均有 GBM 增厚、系膜基质增加和肾小球面积增大 ,
NPD 组部分小鼠可见系膜区结节性硬化 , Keto 组小
球病变轻于 NPD 组 ,肾小球面积和系膜区面积/ 毛细
血管襻面积差异显著 ,但 GBM 厚度差异无统计学意
义。见表 2 ,图 1。
4 免疫组化 与 CON 组相比 ,NPD 组肾小球着
色浓集 ,于肾小球系膜细胞、血管内皮细胞及少量肾
小管上皮细胞胞浆均可见棕黄色颗粒颜色加深且数
量增多 ,细胞外基质 TGF -β、FN 表达上调 ,呈阳性 ,
两组间差异有统计学意义 ( P < 0. 05) , Keto 组肾组织
着色较浅 ,与 NPD 组相比两者相对表达含量下调
( P < 0. 05) ,呈弱阳性。见表 3 ,图 2、图 3。
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表 1 各组小鼠不同周龄生化指标的改变 ( …x ±s)
组别 周龄 血糖(mmol/ L) 糖化血红蛋白( %) 胰岛素(μg/ L) 白蛋白(g) 三酰甘油(mmol/ L)
CON 组
NPD 组
Keto 组
8 2. 49 ±0. 23 — — 38. 45 ±2. 45 0. 99 ±0. 35
14 3. 35 ±1. 07 — — 36. 75 ±2. 70 0. 63 ±0. 44
20 3. 44 ±0. 93 0. 45 ±0. 21 0. 72 ±0. 35 40. 71 ±2. 20 0. 62 ±0. 21
8 3. 68 ±0. 97 — — 26. 85 ±2. 01 3 1. 77 ±0. 74 3
14 12. 03 ±3. 32 3 — — 28. 58 ±5. 31 3 2. 99 ±1. 03 3
20 16. 75 ±5. 19 3 6. 21 ±3. 25 3 6. 32 ±1. 25 3 29. 55 ±1. 88 3 4. 15 ±1. 19 3
8 3. 41 ±2. 13 — — 25. 42 ±4. 61 3 1. 86 ±0. 98 3
14 5. 43 ±3. 45 3 △ — — 31. 58 ±2. 19 3 1. 10 ±0. 72 3 △
20 8. 86 ±4. 24 3 △ 4. 67 ±1. 56 3 △ 4. 33 ±2. 12 3 △ 30. 33 ±8. 32 3 1. 59 ±1. 02 3 △
组别 周龄 胆固醇
(mmol/ L)
血尿素氮
(mmol/ L)
血肌酐
(μmol/ L)
ACR
(μg 白蛋白/μmol 肌酐)
尿白蛋白排泄率
(μg/ 24 h)
CON 组
NPD 组
Keto 组
8 2. 70 ±1. 77 10. 03 ±5. 42 20. 69 ±7. 77 0. 89 ±0. 31 25. 42 ±10. 42
14 2. 55 ±1. 10 11. 87 ±1. 29 21. 52 ±10. 66 1. 26 ±0. 54 31. 44 ±10. 94
20 2. 99 ±1. 13 10. 13 ±4. 27 21. 66 ±7. 54 0. 66 ±0. 21 30. 31 ±13. 13
8 3. 54 ±0. 87 3 9. 34 ±5. 63 19. 65 ±9. 98 1. 37 ±0. 69 3 141. 58 ±74. 75 3
14 3. 69 ±1. 23 3 11. 75 ±4. 32 21. 35 ±13. 69 35. 13 ±10. 39 3 4 000. 70 ±1 102. 10 3
20 4. 45 ±2. 11 3 11. 44 ±4. 65 21. 41 ±10. 65 68. 38 ±21. 98 3 5 905. 33 ±1 545. 88 3
8 3. 44 ±1. 13 3 10. 09 ±2. 45 15. 68 ±6. 77 1. 67 ±0. 51 3 157. 43 ±117. 38 3
14 3. 96 ±2. 01 3 8. 15 ±1. 32 19. 02 ±8. 95 15. 56 ±4. 23 3 △ 2 839. 58 ±423. 29 3 △
20 4. 75 ±2. 15 3 9. 70 ±2. 77 22. 06 ±7. 52 28. 79 ±10. 32 3 △ 3 863. 17 ±1 418. 07 3
注 :与 CON 组比较 , 3 P < 0. 05 ;与 NPD 组比较 , △P < 0. 05 (下同)
表 2 各组小鼠 20 周龄肾组织病理图像
定量分析结果 ( …x ±s)
组别 肾小球面积
(μm2)
S 系膜区/ S
毛细血管襻
GBM 厚度
(mm)
CON 组 329. 99 ±89. 52 0. 25 ±0. 15 0. 75 ±0. 27
NPD 组 492. 52 ±122. 03 3 0. 57 ±0. 19 3 2. 25 ±1. 88 3
Keto 组 406. 73 ±87. 36 3 △ 0. 41 ±0. 12 3 △ 1. 97 ±1. 05 3
表 3 各组小鼠 20 周龄肾组织 TGF -β
和 FN 表达的强度 ( …x ±s)
组别 TGF -β/ OD 值 FN/ OD 值
CON 组 0. 13 ±0. 06 0. 16 ±0. 05
NPD 组 0. 25 ±0. 16 3 0. 28 ±0. 12 3
Keto 组 0. 20 ±0. 15 3 △ 0. 22 ±0. 12 3 △
讨 论
KK- Ay 小鼠是研究 2 型糖尿病肾病早期改变的
理想动物模型 ,12 周龄符合早期诊断标准 ,为药物干
预的最佳时机[1 ] 。20 周龄尿蛋白增加显著 ,出现典型
结节性硬化 ,可确诊 DN 。基于该模型 ,本研究发现早
期应用低蛋白加α酮酸饮食治疗能显著降低 KK - Ay
小鼠尿白蛋白 ,并可能通过减少 TGF -β表达抑制 FN
等细胞外基质(extracellular matrix , ECM) 增生而延缓
DN 进展 ,治疗效果与α酮酸早期多方面改善体内葡
萄糖、氨基酸、脂肪等物质代谢有关。
高血糖及其代谢紊乱是糖尿病肾脏病变的基础。
持续高血糖状态导致非酶糖化蛋白增多血黏度增高 ,
促使内皮细胞释放内皮素和 NO 增多 ,肾血流量增加 ,
肾小球处于高滤过状态。本研究显示 ,早期给予α酮
酸饮食能显著降低 KK - Ay 小鼠血糖及试验终点的
糖化血红蛋白和血胰岛素水平 ,这可能与酮酸饮食通
过补充支链氨基酸加速糖异生作用有关。支链氨基
酸由肝脏经血液循环运输到肌肉 ,在肌肉中分解 ,脱
下来的氨基合成 ATP 的同时生成丙氨酸 ,而丙氨酸在
氮的代谢过程中至关重要 ,是直接连接氨基酸与碳水
化合物的重要物质 ,也是葡萄糖和尿素形成过程中的
主要物质 ,支链氨基酸代谢联合丙氨酸 - 葡萄糖循环
在糖异生过程中举足轻重。糖异生的增加有利于血
糖的降低 ,而骨骼肌是糖代谢的重要组织 ,也是产生
胰岛素抵抗的主要部位 ,因此肌肉组织糖原利用率的
增高也有利于胰岛素抵抗的减轻。除了降低血糖 ,酮
酸饮食还通过减少肾小球内前列腺素、一氧化氮等扩
血管物质的合成 ,减轻肾小球的高灌注、高滤过而延
缓 DN 的进展[2 ] 。
高血糖还引起肾小球滤过膜的硫酸乙酰肝素减
少 ,导致电荷选择性屏障受损 ,使得白蛋白和转铁蛋
白在尿中排泄增加而出现蛋白尿。本研究中给予低
蛋白加α酮酸饮食的 KK - Ay 小鼠 24 h 尿白蛋白排
泄率及 ACR (白蛋白/ 肌酐) 显著降低 ,虽然主要原因
是限蛋白饮食减轻了肾单位的高滤过 ,但酮酸的长期
摄入增强了肾小管的重吸收能力 ,影响小管对氨基酸
的转运机制 ,也使得蛋白尿减少 ;另外 ,α酮酸引起的
氧自由基减少、代谢性酸中毒改善以及后续的肾小管
产氨减少和蛋白分解代谢降低 ,在减轻蛋白尿的疗效
中都起到了积极作用。α酮酸饮食的主要优点在于它
不含氮 ,不生成必须经肾脏排泄的含氮产物 ,体内还
能将氨基转移给酮酸以节省氮 ,直接抑制尿素的生成
降低肾负荷[3 ] ;支链酮酸在体内重新合成的支链氨基
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酸也不会刺激胰高血糖素的释放 ,不主要经肝脏代
谢 ,因此不会增加肾小球滤过率 (glomerular filtration
rate ,GFR) ,而低蛋白饮食在此基础上又进一步减少
GFR 从而减轻肾单位的“三高”状态。
然而 ,低蛋白饮食在减少蛋白来源废物的同时也
增强了内生蛋白的分解代谢 ,因此营养不良是低蛋白
饮食最常见的并发症 ,而补充外源性α酮酸能有效防
止必须氨基酸的缺乏 ,并通过抑制蛋白质降解和氨基
酸氧化来维持中性氮平衡。本研究并未发现动物体
重减轻和血清白蛋白下降 ,提示该治疗能有效降低发
生营养不良的风险[4 ] ,这可能主要归功于肌肉组织对
蛋白质降解的酮亮氨酸依赖性抑制。相反 ,试验数据
显示酮酸饮食组 KK - Ay 小鼠血白蛋白有上升趋势 ,
考虑两方面原因 :首先 ,胰岛素相对不足损害氨基酸
向胞内转运的能力 ,减少了可用于蛋白质合成的氨基
酸池 ,因此胰岛素抵抗造成体内蛋白合成减少 ,此外
分解代谢的加强和支链氨基酸的缺乏又减弱了蛋白
质合成的反馈机制 ,而酮酸饮食可直接改善胰岛素抵
抗 ,有效补充支链氨基酸 ,为多数器官的蛋白质合成
提供重要来源 ;除作为蛋白质合成的底物 ,氨基酸和
酮酸在刺激蛋白质合成、抑制降解中也起重要的调节
作用[5 ] 。其次 ,NPD 组小鼠由于慢性代谢性酸中毒等
原因导致自身蛋白合成减少 ,临床研究也证实 2 型糖
尿病肾病患者血白蛋白下降较单纯 2 型 DM 患者更明
显 ,而酮酸饮食能有效改善体内这种酸中毒状态而促
进蛋白的合成。
T2DM 必然伴随血脂代谢紊乱 ,高脂血症在 DN
的发生发展中起重要作用 ,它加重肾结构损伤 ,导致
肾功能进行性减退[6 ] ,因此控制血脂成为 DN 治疗的
重要环节。除了相关药物 ,饮食干预对高血脂的治疗
也极为重要。Teplan 等[7 ] 的临床实验观察到低蛋白
饮食加α酮酸能显著降低血总胆固醇、低密度脂蛋白
以及三酰甘油 ;酮酸独立于低蛋白饮食之外的降低脂
蛋白(a) 的作用也得到了证实[8 ] 。KK - Ay 小鼠的脂
代谢异常以三酰甘油升高为主 ,这主要是富含三酰甘
油的脂蛋白分解代谢缺陷造成的 ,本研究给予饮食干
预 6 周后动物三酰甘油水平明显降低 ,这进一步证实
早期给予低蛋白加α酮酸干预对改善脂代谢紊乱有一
定作用。酮酸直接或通过改善胰岛素抵抗间接提高
脂蛋白酯酶、肝三酰甘油酶、卵磷脂胆固醇酰基转移
酶的活性 ,使极低密度脂蛋白 (VLDL) 和乳糜微粒水
解加速 ,减少富含三酰甘油的脂蛋白堆积 ,另外 ,有效
控制血糖后血清三酰甘油水平也会有所下降[9 ] 。
我们的前期研究[10 ] ,已观察到 20 周龄 KK - Ay
小鼠肾脏病理肾小球基底膜增厚、ECM 增生及结节性
硬化等 DN 的主要改变 ,本研究给予低蛋白加α酮酸
饮食干预 8 周后动物肾组织系膜基质增生减轻 ,表现
为 PAS 染色下计算肾小球面积和系膜区面积/ 毛细血
管襻面积减小 ,但由于干预时间不够长、随机选取视
野数量较少等原因导致 GBM 厚度差异无统计学意
义。FN 是系膜基质的主要成分 ,可充分反应 ECM 的
变化 ,而 TGF -β在 ECM 的合成和降解中起中心作
用 ,是目前公认的最重要的致纤维化生长因子 ,它能
在转录水平直接刺激胶原、FN 等表达增加 ,并抑制其
降解 ,最终导致 ECM 积聚。与普通饮食组相比 ,α酮
酸组 KKAy 小鼠肾脏 TGF -β和 FN 免疫组化结果好
转 ,提示早期给予低蛋白加α酮酸饮食治疗可能通过
减少 TGF - β表达抑制 FN 等系膜基质增生而延缓
DN 进展 ,延缓系膜增生 ,从而延缓 DN 发生发展的病
理进程。
总之 ,低蛋白加α酮酸饮食的早期应用既改善了
KK- Ay 小鼠多方面的代谢紊乱又保护了肾功能 ,它
能够减少尿蛋白丢失 ,减轻 ECM 增生 ,为该饮食干预
的早期应用延缓 2 型糖尿病肾病进展的临床应用提供
了试验基础。
(本文图见插页 1 - 2)
参 考 文 献
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(收稿 :2009 - 02 - 09 修回 :2009 - 03 - 31)
·776·中国中西医结合肾病杂志 2009 年 8 月第 10 卷第 8 期 CJ ITWN ,August 2009 ,Vol. 10 ,No. 8
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早期应用低蛋白加_酮酸饮食对延缓KK_Ay小鼠糖尿病肾病进展的作用.pdf
