谈中药注射剂发生不良反应的原因及对策
谈中药注射剂发生不良反应的原因及对策
【关键词】 中药注射剂 不良反应 原因 对策
从现今药品不良反应的定义看，药品不良反应是药品本身的一种属性。经过严格审批的药品，在检验合格、正常用法用量情况下，仍会在一部分人身上引起不良反应，包括有些原来不知道的、严重的不良反应。世界上不存在没有不良反应的药品，中药是药品，必然也不例外。中药药品不良反应比例最高、程度最严重的剂型是注射剂。中药注射剂发生药品不良反应是不可避免的，那些“纯天然，没有药品不良反应”的说法是错误的，并容易误导消费者。任何药物都有不良反应，这是中药或西药都存在的现象。其实，中药注射剂并非真的那么可怕，不可否认，中药注射剂是存在一定问题，此次鱼腥草注射剂事件的发生就证明了这一点。目前，我国中药注射剂生产企业参差不齐，由于科研投入不足，基础研究薄弱，中药注射剂的质量标准低，可控性差，对中药注射剂注册管理定位不清，新的技术要求缺失，评价体系落后，市场逐利，随意扩大使用人群和配伍，这些都是造成中药注射剂不良反应的原因。如何预防、避免和减少中药注射剂引起的不良反应，必须从多个环节如研制、生产、流通和使用等加以监管，从源头着手抓质量，不失为行之有效的好方法。这样，中药注射剂面临的质量问题应该而且能够在社会和技术发展中得到妥善解决，并能在临床治疗中发挥日益强大的作用。下面对中药注射剂引起不良反应的原因进行分析，并提出相应对策。
1 中药注射剂引起不良反应的原因
1.1 中药注射剂的制备工艺不合理的中药注射剂的制备工艺可能会使毒性成分增加，引起不良反应。如双黄连注射液原料由金银花、黄芩、连翘组成。这 3 味中药药性比较平和，尚未发现毒性成分，然而中毒和过敏反应时有发生，专家分析了 3 种不同的制备工艺与双黄连注射液不良反应的关系。发现工艺不同，双黄连注射液中的黄芩苷和汉黄芩苷含量就不同。同时还发现黄芩苷与过敏反应有关，汉黄芩与毒性反应有关。某些中药注射剂如果在制备过程中未将蛋白质和鞣酸完全去除，也易引起不良不应。
1.2 中药注射剂附加剂的使用在配制中药注射液时，可按照药物性质加入适量附加剂，如增溶剂、抑菌剂、止痛剂等，这些附加剂进入体后，也可能和机体产生反应，生成有害物质。如止痛剂苯甲醇不易吸收，长时间注射会造成局部硬结，甚至出现深部肌肉坏死，所以制备注射剂时，在附加剂的选择、用量上也应慎重。
1.3 中药注射剂的微粒变化《中国药典》对注射液规定：澄明度合格后，静脉滴注（指100 ml以上者），每毫升含量10 μm以上的微粒不得超过2粒。中药材成分复杂，操作条件、环境、中草药注射剂质量都可能引起微粒大幅度增加。已有临床报告证实，微粒进入机体血管后，能引起机体微血管（直径4～8 μm）阻塞，造成局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死。
1.4 合并用药中药注射剂多用于危急重症，经常和其他药物合并使用，而多药合用往往导致不良反应发生率上升。这是因为合并用药可因化学成分、pH值等变化使微粒数增加，在输液中每增加一种药物，微粒数会显著增加，这也是引起发热、过敏的原因。
1.5 中药注射剂与西药注射剂的配伍禁忌中药注射剂与西药注射剂的配伍使用，不良反应增加。中药注射剂因成分复杂，再与其他药物配伍，可能发生的反应难以预测。有的中药与西药配伍使用后可出现不良反应，并且合并用药愈多，发生不良反应的几率也愈高。下面例举几个常用中药注射剂的配伍禁忌。
1.5.1 清开灵注射液由于清开灵注射液中含胆酸和黄酮类化合物，在酸性环境中易产生沉淀。将清开灵注射液分别与硫酸卡那霉素、维生素B6注射液混合后即出现混浊；与青霉素、盐酸林可霉素、维生素C注射液混合后放置8 h，pH有逐渐下降的趋势，276 nm处的吸收度在配伍后2 h即有程度不等的下降，提示有效成分含量有所下降，不宜配伍。清开灵注射液分别与诺氟沙星、葡萄糖酸钙注射液混合时出现浑浊，不宜配伍。
1.5.2 双黄连注射液硫酸庆大霉素注射液、硫酸阿米卡星注射液分别加到含双黄连注射液的葡萄糖注射液或氯化钠注射液中即出现棕黑色沉淀；双黄连注射液与诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星配伍后也有沉淀生成。注射用氨苄青霉素钠加到含双黄连注射液的葡萄糖注射液或氯化钠注射液中，混合液颜色变深（为紫红色），可能是因为氨苄青霉素钠碱性较强所致，两者不宜配伍用。维生素C、氢化可的松与双黄连配伍后，紫外吸收值大幅度降低，提示发生化学变化，不宜配伍。
1.5.3 鱼腥草注射液鱼腥草注射液与阿米卡星、头孢唑啉配伍后，pH值波动范围＞10%。与青霉素、卡那霉素、氨苄青霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、头孢唑啉、红霉素、林可霉素、克林霉素配伍后，在4 h内吸收度变化值均＞10%，虽4 h内澄明度无变化，但建议不要联用为好。鱼腥草注射液与临床常用药物配伍后，不溶性微粒和pH值等变化表明，鱼腥草注射液与头孢拉定、头孢噻肟配伍要谨慎或禁用。
1.6 证候不对辨证施治是中医治病的精华所在，但目前中药注射剂绝大部分为西医使用，他们很难掌握辨证施治的技巧，使用中药注射剂往往不是辨证施治而是“辨病施治”。因此，不辨证施治成为用药错误最突出的表现。如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热。
1.7 患者的个体差异患者的体质、年龄、性别、病理状况等的不同，对药物作用的感受性不一样，从而对药物产生不同的反应。双黄连粉针剂不良反应52例病人的人群分析结果表明，儿童和女性较多，可能是因为儿童免疫力差，易发生过敏反应；女性生理素质和营养状况不及男性，对药物较敏感，耐受性也较差。
1.8 未按照药品说明书的规定输液在临床治疗过程中每克双黄连粉针剂应溶解在50 ml以上的液体中，如配药浓度过高，不良反应的发生率则相应增加，这是中药针剂用药浓度问题，其实很多中药针剂用药浓度均宜低不宜高。还有资料表明双黄连注射液在出厂后6个月内无不良反应，而超过6个月使用便开始出现不良反应，并且贮存期越长，不良反应发生率越高，这是贮存后药物有效成分发生变化造成的。
1.9 选用溶媒不合理输液是很多药物进入静脉的载体，用量较大，成分复杂，被溶解的药物在体内外易发生物理化学变化，而引起药效的变化。实验证明香丹注射液与0.9%氯化钠注射液最好不要配伍。在遇到具体处方时，若病情不允许用葡萄糖时（如糖尿病患者），应告知医生，改用丹参注射用灭菌粉末或丹参酮磺酸钠注射液，这类制剂相对于香丹来讲，杂质含量较少，同时配制好后应立即注射。
1.10 用药前核对及配液过程欠周密用药前认真核对药物，如果出现浑浊、沉淀、变色、漏气等问题，不得使用。在配液过程中要注意药液的配制顺序、加药方法，尤其是粉针剂应先将药物充分溶解后，再加入输液中，尽量不要与其他药物配伍使用，以免发生不良反应。配制中药注射剂要严格按照无菌规定操作，减少中药注射剂与输液配伍后热源量叠加。
1.11 用药监护不到位鱼腥草注射液等中药注射剂能引起过敏反应等严重不良反应，临床应用时务必加强用药监护。应严格按照本品适应证范围使用，对有药物过敏史或过敏体质的患者、年老体弱、心肺严重疾患者应避免使用，以防止严重不良反应的发生。
1.12 用药途径不当如作为肌肉注射用的中药注射液被用于静脉注射。
1.13 制剂工艺差别同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术的差别，杂质的除去率不同而影响不良反应的发生率。
还有一些因素严格地说，所引起的不良后果不属于不良反应的范畴，但人们仍习惯将它归于不良反应。如药品质量不合格，由于中药注射剂的质量标准尚难得到严格、有效的控制，或未经仔细检查误用不合格药品会引起不良后果；超剂量用药，盲目加大剂量增强疗效，以为中药作用缓和，中药注射剂剂量小，不按要求增加用量引起不良后果；患者年老体弱、心肺功能差、抵抗力差，患者有家族或个人过敏史者以及用药不当等。
2 防范中药注射剂不良反应发生的对策
2.1 严格掌握适应证如清开灵注射液具阴寒药性，用于表证有遏制阳气之弊，导致一系列不良反应。故表证患者，无论表寒、表热或表里同病，均不能使用清开灵注射液。又如双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静脉滴注，也属错用。中医治病非常讲究辨证施治，中药注射剂毕竟还是中药，应该在中医药理论指导下应用，必要时应请中医会诊。
2.2 优选处方目前的中药注射剂多属复方制剂，有的药味太多，成分太复杂，药理作用广泛，无形中给注射剂的制备带来难以克服的困难。有的组成药物不适合制成注射剂，如牛黄、水牛角、金银花、丹参等。
2.3 严格按说明书使用即使符合适应证范围，也要严格按说明书规定的给药途径和应用人群使用。任何超出说明书规定的用药都有潜在的危险。双黄连注射剂不论注射液、滴注液、粉针剂、注射用双黄连，其主要用法是静脉注射或静脉滴注，临床常有外敷、超声雾化、理疗等用法不宜提倡；由于药品上市前临床研究一般不纳入老人和儿童这些特殊人群，用于他们时应当特别慎重。
2.4 规范药品说明书的撰写目前中药注射剂说明书内容简单、概念模糊、项目不全是突出的问题。如：很少提到不良反应或仅轻描淡写；有近半数中药注射剂只用中药材名称或化学成分的有效部位或单体成分标示主要成分，来自何药材、是否含有其他有效成分、配伍禁忌、不适宜人群等往往缺项。
2.5 加强用药监护清开灵注射液不良反应，停药后92.7%均需做抗过敏等处理。有的过敏反应出现很快，必须立即抢救；有的不良反应出现在半个多月以后，不能掉以轻心。使用中药注射剂之前，必须做好救治准备以便及时抢救。
2.6 用药前仔细询问过敏史包括药物过敏史、食物过敏史、过敏性疾病史等，患有其他过敏病者，对防止过敏反应十分必要。在用药后尤其在用药初期应密切观察，对皮肤瘙痒、胸闷、恶心等轻度反应给予足够重视，以避免严重过敏事件的发生。
2.7 加强质量控制此为减少不良反应的根本措施。同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术的差别，杂质的除去率不同而影响不良反应的发生率，甚至同一厂家不同批号的药物质量间也有较大的差异，故在用药时，尽量使用同一厂家，同一批号的药品。选择质量高、信誉好的生产厂家产品是降低药物不良反应发生率的基本保证。
2.8 留心不适人群避免用于年老体弱、心肺功能不全的儿童或心肺功能差的中老年人等不适宜人群。
2.9 多组输液分别输入，注意顺序若两种以上药物配伍时，不应连续输入，最好中间用相同的输液冲洗输液器。
2.10 注意用药方式和途径能肌肉注射用药的不静脉用药。注射给药注意配伍禁忌，静脉用药必要时分瓶滴注。避免合并用药。
综上分析，要预防中药注射剂不良反应的发生，医药界应提高警惕性，加强防患意识。对于药物生产厂家，应不断改进工艺，提高其纯度，降低中药注射剂中的微粒数；对临床使用者，应严格掌握用药指征，按照中医诊断原则来辨证施治，切不可盲目滥用，且用药前应详细询问患者的既往过敏史，注意用法用量，对用药过程进行监控，如出现不良反应，应立即停药并对症处理。
【参考文献】
［1］ 刘冬梅.鱼腥草注射液致不良反应及文献分析［J］.天津中医药，2004，21（5）：437.
［2］ 朱春梅，吴 民，陈爱荣，等.四种中草药在生理盐水中的稳定性［J］.中国医院药学杂志，2002，22（3）：18.
［3］ 张春泉，项迎春，王立清.丹参注射用灭菌粉末与常用输液的配伍稳定性考察［J］.医药导报，2003，22（8）：581.
［4］ 杜士明，吕 明，蔡 华，等.输液反应的类型、原因及防治措施［J］.郧阳医学院学报，2004，23（4）：252.
［5］ 牛继红，李庆辉.中西药配伍的不良相互作用［J］.中国中医药信息杂志，2003，10（3）：76.
［6］ 赵久荣，王永惠，马祖文.复方丹参注射液的配伍变化与预防措施［J］.医药导报，2005，10（24）：958.
［7］ 李 云.中成药致小儿不良反应120例分析［J］.中国中医药信息杂志，2003，10（2）：72.
［8］ 贾传春.对中成药实行有效期管理制度的探讨［J］.中国药业，2000，9（7）：15.
［9］ 余 军，吴 昊，崔 洁.269例药物不良反应分析［J］.中国药事，2004，18（11）：706.
［10］ 徐文耀.静滴鱼腥草注射液引起过敏性休克3例［J］.中国中药杂志，2002，27（6）:479.
［11］ 刘华寿.肌注鱼腥草注射液引起过敏性休克1例［J］.中国中药杂志，1997，22（5）:314.
［12］ 代长富.静滴双黄连粉针剂致热原样反应2例［J］.中国中药杂志，1998，23（7）:434.
