亚冬眠疗法对急性心肌梗死疗效的临床研究
【摘要】 目的 观察亚冬眠疗法治疗急性心肌梗死的临床意义。方法 将1260例资料完整的患者随机分为四组,对照组包括:单用吗啡组332例,单用度冷丁组284例,吗啡+冬眠合剂组359例,治疗组为亚冬眠合剂组285例。治疗组持续静脉点滴冬眠合剂48h后对比心绞痛缓解情况、主要并发症如心律失常、心力衰竭的发生及近期死亡率情况。结果 持续应用亚冬眠疗法后心绞痛缓解率、主要并发症的发生率、近期死亡率与单用度冷丁组比较差异有显著性(P﹤0.05)，与其余两组比较差异无显著性(P﹥0.05)。 结论 亚冬眠疗法治疗有痛性急性心肌梗死能较好地缓解梗死后心绞痛症状，减少主要并发症的发生及近期死亡率。
【关键词】 亚冬眠疗法;心肌梗死;临床研究
急性心肌梗死早期治疗的目标是及早达到和维持心肌组织的正常血液灌注。经皮冠脉介入是达到上述目标的最好方法，但只能在有条件的医疗单位进行。溶栓疗法仍然是基层医院目前最常用的再灌注疗法，但溶栓后血管开通达到TIMI位3级血流的只有50%～60%，而真正达到正常组织灌注的仅有25%～40%，其疗效不能令人满意。如果把那些就诊晚及溶栓禁忌的考虑在内，情况可能更糟[1]。因此一般的药物治疗仍占有重要的地位。亚冬眠疗法具有镇静、镇痛、扩血管，减少心肌氧耗，增加机体对各种有害事件的耐受力[2]等特点，作为有痛性急性心肌梗死的辅助治疗不失为一较好的治疗方法。笔者于2000年5月—2008年12月观察的1260例急性心肌梗死病人的治疗观察，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有病人均为住院患者，符合急性心肌梗死的诊断标准(不含右室梗死)，本组资料排除无症状性心肌梗死。自发病至入院时间均﹤24h，确诊为非ST段抬高心肌梗死526例，ST段抬高心肌梗死734例。分为单用吗啡组、单用度冷丁组、冬眠合剂组及吗啡+冬眠合剂组,详见表1，表2，表3。表1 各组病人一般情况表2 各组病人梗死前基础疾病 表3 各组病人梗死部位及梗死面积
1.2 治疗方法 所有患者入院后均按急性心肌梗死的治疗常规进行治疗，给予吸氧、抗凝、抗血小板、调脂、扩冠、β-受体阻滞剂、转换酶抑制剂等，有溶栓指征且无禁忌证者均给予静脉溶栓治疗，溶栓剂为重组链激酶(青岛国大欣通生物制药股份有限公司)，剂量为2万U/kg，60min内静滴。冬眠合剂组(昏迷、血压低者除外)给予冬眠合剂持续静点，方法是氯丙嗪50mg，异丙嗪50mg，度冷丁100mg溶于生理盐水500ml中，开始以0.6～1.0ml/min速度静点，使患者处于安静入眠状态，然后以0.3～0.5ml/min维持静点，保持呼吸、血压、心率在正常范围，期间让患者6～8h清醒1次以便于进食，经12～24h减慢滴速，让患者保持半清醒，如果患者有心绞痛发作，则加快滴速，一直维持48h。如果病人心功能不全，则用5%葡萄糖注射液150～200ml溶解，以0.3～0.5ml/min静点。静点过程中和刚停药时，嘱患者不要突然变换体位，以免发生体位性低血压。吗啡组给予吗啡静推3～5mg/次，可连用3次，总量5～15mg，大多为10mg。度冷丁组用度冷丁100mg肌肉注射，必要时重复一次。吗啡+冬眠合剂组，其中吗啡3～5mg，如果疗效欠佳，则加用冬眠合剂且剂量减半。
1.3 统计学方法 计量资料以x±s表示，采用t检验;计数资料以率(%)表示。
1.4 观察指标 (1)入院后至第28天累计梗死后心绞痛的发作次数和时间(∑次， ∑min)。 (2)心律失常发生率 心律失常包括频发室性早搏、室性心动过速、心室颤动、交界性心律、房室传导阻滞、房颤等。 (3)心力衰竭发生率。
1.5 疗效判断 梗死后心绞痛的发作次数和时间疗效评定标准[3]:减少80%以上为显效;减少50%～80%为有效;不减少或减少不足50%为无效。
心肌梗死后心功能分级(Killip分级)：Ⅰ级 尚无明显心力衰竭;Ⅱ级 有左心衰竭，肺部啰音﹤50%肺野;Ⅲ级有急性肺水肿，全肺大、小、干、湿啰音;Ⅳ级 有心源性休克等不同程度或阶段的血流动力学变化。
2 结果
2.1 梗死后发生心律失常和心力衰竭比较 见表4。表4 梗死后发生心律失常和心力衰竭比较
冬眠合剂组与度冷丁组比较有统计学意义(P﹤0.05 )，冬眠合剂组与吗啡组比较(P﹥0.05)、冬眠合剂组与吗啡+冬眠合剂组比较(P﹥0.05)均无统计学意义。
2.2 梗死后心绞痛发作次数和时间的比较 见表5。表5 梗死后心绞痛发作次数和时间的比较经统计学处理，冬眠合剂组与度冷丁组比较差异有显著性(P﹤0.05), 与吗啡组比较(P﹥0.05)、与吗啡+冬眠合剂组(P﹥0.05)比较差异均无显著性。
2.3 心肌梗死后近期(30天内)死亡情况的比较 见表6。表6 心肌梗死后近期(30天内)死亡情况的比较 经统计学处理，冬眠合剂组与度冷丁组有显著差异(P﹤0.05)，与吗啡组(P﹥0.05)及吗啡+冬眠合剂组(P﹥0.05)比较无显著差异。
3 讨论
急性心肌梗死患者常有烦躁不安,恐惧和睡眠障碍等一系列情绪反应,已有研究表明,情绪反应能增加心肌梗死的病死率[4]。意大利的Piccirillo等报道，焦虑患者QT离散度增加，是心肌复极不稳定的一个标志，是引起心脏性猝死的一个重要危险因素[5]而且自主神经的不稳定可引起冠脉动力异常、粥样斑块破裂、出血和血栓形成。国内外研究发现对急性心梗住院患者进行有效的药物及心理干预有助于延长生存[6]。越来越多的研究表明人工亚冬眠疗法作为急性心肌梗死的辅助治疗起到了较为重要的作用，其缩小心肌缺血范围，挽救濒死心肌，防止梗死区扩大，保护和维持心功能，防止心律失常、泵衰竭等并发症，防止猝死，使机体安全度过急性期等作用可能与下列机制有关：如镇静、镇痛、催眠、降低基础代谢率、抑制交感神经过度激活、扩张血管、调节神经体液平衡等。
梗死后心绞痛是心肌梗死后数小时至30天内再度发生的心绞痛，发病率为25%～60%。急性心肌梗死发生后患者处于高度应激状态，此时体内儿茶酚胺水平增高，交感神经兴奋，导致心率、血压升高，心肌收缩力增强，使心肌耗氧量增加，心肌缺血进一步加重。在冠脉破裂的粥样斑块上血小板重新聚集和黏附，形成可移动性阻塞性血栓而出现心绞痛。患者在剧烈胸痛的同时，常伴有烦躁不安、恐惧、睡眠障碍和濒死感等一系列情绪反应。此时应用冬眠合剂能够有效控制心绞痛的发生，其机制可能是：(1)减少患者对不良刺激的反应，解除焦虑，充分止痛;(2)充分镇静，诱导入睡或半清醒，使基础代谢率降低，减少组织器官对氧的需求;(3)抑制交感神经后，心率减慢，α-肾上腺受体被阻断，直接扩张血管，使血压下降;(4)解除小动脉、小静脉痉挛，改善微循环，促使缺血心肌侧支循环的建立[7]。
同时心肌梗死后血浆内儿茶酚胺瞬间升高，梗死病灶与非梗死灶内去甲肾上腺素有不同程度耗竭，交感神经活性与分布发生变化，心交感神经元突触信号传导受阻，容易导致心律失常等并发症[8]。另外儿茶酚胺释放增加，使血浆及细胞内游离脂肪酸浓度增加，不仅直接损伤心肌细胞，还可直接损伤血管内皮细胞，激活血小板，促使血小板黏附与聚集，形成血栓并释放大量缩血管物质-血栓素A2，进一步促使血小板聚集，血管收缩，加重心肌缺血，扩大梗死面积，导致心律失常及猝死的发生。而亚冬眠疗法通过减轻情绪刺激和应激反应，阻断儿茶酚胺的过量释放所导致的后续反应，继而减少心脏做功和心肌细胞内能量代谢紊乱，减轻了心肌氧供和氧耗的矛盾，有效维持了心功能，并降低电解质紊乱和由此引发的室速、室颤等心律失常及心力衰竭的发生。另外亚冬眠疗法可发挥低温心肌保护作用，通过降低心肌耗氧量和减缓心肌缺血时高能磷酸化合物消耗速度，而且低体温可以抑制炎症，稳定细胞膜，延缓缺血时细胞膜脆性的增加，从而减少心肌梗死面积，进一步减少心律失常及猝死的发生。
目前吗啡在急性心肌梗死的临床治疗中基本作为常规用药，因此重点讨论一下。吗啡具有镇痛、中枢镇静作用，具有抑制交感神经活性、扩张动静脉以减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧量，在急性心肌梗死早期常规应用。吗啡可激活心肌细胞阿片受体，从而与G蛋白耦联，促使细胞内三磷酸肌醇生成，刺激内质网Ca2+的释放及细胞外Ca2+的内流，引起细胞内Ca2+浓度升高，激活蛋白酶C促使ATP依赖的钾通道等效应蛋白磷酸化，发挥心肌保护效应[9,10]。吗啡亦可增加NEP酶含量，而NEP酶可分解ET-1(内皮素-1)，并降低I-CAM-1和L-slectin表达，抑制内皮和中性粒细胞活性，对缺血心肌细胞起保护作用。吗啡尚可通过改善冠脉循环提高心肌血供而保护心肌。ET-1由血管内皮细胞合成和分泌，是强烈的收缩血管物质，尤以冠脉最敏感。而CGRP(降钙素基因相关肽)是强烈的舒张血管物质，对心血管系统有重要的调节作用。研究发现，静注使用吗啡可明显提高CGRP的浓度，并降低ET-1的浓度，从而减少心肌梗死面积，改善心肌供血，保护心肌。
尽管吗啡的作用是非常明显的，但是通过临床观察，亚冬眠疗法比吗啡占有一定的优势,因吗啡的应用存在许多问题,其中突出的是其成瘾性,其次吗啡的扩血管作用常导致体位性低血压,尤其是老年患者。另外对于慢性阻塞性肺疾病的病人、呼吸困难的病人及年龄偏大的病人应用吗啡易引起呼吸抑制。
从本组研究可以看出，亚冬眠疗法应用于急性心肌梗死的辅助治疗中起到了较为重要的作用，此治疗方法未发现明显不良反应，仅观察到2例病人出现一过性血压偏低而不影响治疗，所以可广泛应用于临床。
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