生物通 细胞凋亡
【 生物通 细胞凋亡 篇 】
可变剪接与细胞凋亡调控
时间：2000年09月07日 来源：
摘要：
黄朝晖 王金福 (浙江大学生命科学学院，杭州310012)
细胞凋亡(apoptosis)是多细胞生物的一种基本生命活动，在机体的生长发育、免疫调节及维持内环境稳定等各方面扮演着重要的角色。遗传和生化研究表明，细胞凋亡受到复杂而精细的调控。转录水平、翻译后水平等各种层次的调控，构成了一个复杂的凋亡调控网络。
真核生物中，绝大多数蛋白质基因的初始转录产物premRNA必须经过剪接等加工过程，才能形成成熟的mRNA。可变剪接(alternativesplicing)是指同一种premRNA具有多种剪接程序，能形成不同的mRNA。可变剪接是premRNA加工过程中的一个重要调控层次，它使得可在低遗传值条件下产生高度的蛋白质多样性[1]。众多研究表明，可变剪接在细胞凋亡中也扮演着重要角色[2]。
1. 凋亡相关基因premRNA的可变剪接
可变剪接是调控基因的表达及其功能的一个重要层次。众多凋亡相关基因的premRNA加工都有可变剪接现象，如死亡受体(DR)基因、Bcl2家族基因、胱天蛋白酶(caspase)家族基因、Ced4和Afat1基因等(表1)[2~5]。
2. 可变剪接对细胞凋亡的调控
可变剪接对细胞凋亡的调控可概括为两个方面：（1）调控凋亡相关基因产物的亚细胞定位；（2）调控凋亡相关基因的功能与活性。
死亡受体家族和Bcl2家族的多个成员都具有膜结合和可溶形式两类异型体。由于可变剪接使得这些凋亡调控因子含有或缺失跨膜结构域，从而决定其细胞和亚细胞定位。
多数情况下，不同的异型体在凋亡中具有不同的功能。人Fas基因能够产生多个可溶性可变剪接的蛋白产物(solubleFas,sFas)(表1)，这些sFas通过与Fas形成失活的异型三聚体，阻遏来自FasL或Fas抗体的死亡信号传入胞内，阻断Fas介导的凋亡[6]。sFas对静息细胞的凋亡抑制非常重要。在全身性红斑狼疮或其它自身免疫患者体内，sFas的水平上升，从而能与FasL结合，抑制凋亡，使正常的免疫下调失效，自身反应性B和T细胞积累过多。在正常的静息细胞中，sFasmRNA的水平也较高，但在细胞受到死亡信号刺激后下降。只在肿瘤抗性克隆中表达的FasEX08Del虽然具有跨膜结构域，但其死亡结构域缺失，从而含有FasEX08Del的异型三聚体使得Fas受体不能与相关的死亡结构域结合效应因子发生作用，相应的凋亡路径被阻断。Bcl2家族也具有膜结合和可溶形式两类异型体。可溶性Bcl2家族成员通过与膜结合成员形成异型二聚体而提供一种额外的调控层次。与BclxL相比，BclxS只含BH(bcl2homology)3保守区，缺失对于Bcl2家族两类成员之间形成异型二聚体所必不可少的BH1和BH2保守区。因此在有生长因子时，BclxS的稳定表达对细胞的生长无影响，而生长因子除去后对凋亡速率无影响。但在无生长因子时，BclxS能够阻遏稳定表达的Bcl2/BclxL对凋亡的抑制作用，可能是由于BclxS通过BH3的结合而充当Bcl2/BclxL的显性抑制剂。
产生截短异型体的可变剪接可能提供了一种定量调控基因表达的机制，如通过产生Baxγ或Baxε而抑制全长Bax产物的生成[7]。
表1凋亡相关基因premRNA的可变剪接
基因家族 基因 异型体产物 性质/功能
死亡受体 Fas(Apo1,CD95) Fas 膜结合
死亡受体 Fas(Apo1,CD95) FasEX06Del(FasTMDel) 可溶
死亡受体 Fas(Apo1,CD95) FasEX03,4Del 可溶
死亡受体 Fas(Apo1,CD95) FasEX03,4,6Del 可溶
死亡受体 Fas(Apo1,CD95) FasEX04Del 可溶
死亡受体 Fas(Apo1,CD95) FasEX04,6Del 可溶
死亡受体 Fas(Apo1,CD95) FasEX04,7Del 可溶
死亡受体 Fas(Apo1,CD95) FasEX08Del 膜结合
死亡受体 LARD(DR3,Wsl,Apo3,TRAMP) LARD1,1b,8 膜结合
死亡受体 LARD(DR3,Wsl,Apo3,TRAMP) LARD2~7,9~11 可溶
死亡受体 TRICK2 TRICK2α 活性，膜结合
死亡受体 TRICK2 TRICK2β 活性，膜结合
Bcl2 Bcl2 Bcl2α 膜结合，阻遏PCD
Bcl2 Bcl2 Bcl2△TM 无或低活性
Bcl2 Bclx BclxL 阻遏PCD
Bcl2 Bclx BclxS 促进PCD
Bcl2 Bclx Bclxβ 阻遏PCD
Bcl2 Bclx Bclx△TM 阻遏PCD
Bcl2 Bclx Bclxγ 阻遏PCD
Bcl2 Bclw Bclw 阻遏PCD
Bcl2 Bclw Bclwrox ?
Bcl2 Bax Baxα 膜结合，促进PCD
Bcl2 Bax Baxβ 可溶
Bcl2 Bax Baxγ ?
Bcl2 Bax Baxδ 促进PCD
Bcl2 Bax Baxε 促进PCD
Bcl2 Bax Baxω 促进或抑制PCD
Bcl2 Bim BimEL 促进PCD
Bcl2 Bim BimL 促进PCD
Bcl2 Bim BimS 促进PCD
Caspases Caspase1(ICE) ICEα 活性
Caspases Caspase1(ICE) ICEβ 活性
Caspases Caspase1(ICE) ICEγ 活性
Caspases Caspase1(ICE) ICEδ 无活性
Caspases Caspase1(ICE) ICEε 无活性
Caspases Caspase2(Ich1) Ich1L 活性，促进PCD
Caspases Caspase2(Ich1) Ich1S 无活性，阻遏PCD
Caspases Caspase2(Ich1) Ich1β 无活性
Caspases Caspase3(CPP32,YAMA,apopain) CPP32α 活性
Caspases Caspase3(CPP32,YAMA,apopain) CPP32β 活性
Caspases Caspase4(TX,Ich2,ICErelII,Mih1) Mih1α 活性
Caspases Caspase4(TX,Ich2,ICErelII,Mih1) Mih1β 活性
Caspases Caspase4(TX,Ich2,ICErelII,Mih1) Mih1γ 活性
Caspases Caspase4(TX,Ich2,ICErelII,Mih1) Mih1δ 活性
Caspases Caspase6(Mch2) Mch2α 活性
Caspases Caspase6(Mch2) Mch2β 无活性
Caspases Caspase7(Mch3,ICELAP3,CMH1) Mch3α 活性
Caspases Caspase7(Mch3,ICELAP3,CMH1) Mch3β 无活性
Caspases Caspase10(Mch4) Mch4α 活性
Caspases Caspase10(Mch4) Mch4β 活性
Ced4 Ced4 Ced4L 阻遏PCD
Ced4 Ced4 Ced4S 促进PCD
Afat1 Afat1 Afat1 促进PCD
Afat1 Afat1 Afat1xs ?
Afat1 Afat1 Afat1L ?
Afat1 Afat1 Afat1M ?
Bcl2和Ced4家族的可变剪接异型体还能调控两家族成员间的相互作用。两家族成员间的竞争性二聚化作用被认为是调控它们功能的重要机制之一。Bcl2/Ced9能和Ced4直接作用，Ced4能和Ced3结合，从而Ced4充当Ced9和Ced3之间的接头子[8]。Ced4L和Ced4S具有相反的作用，提示了可变剪接在此过程中具有重要调控作用。与此一致，在Ced4S3`端剪接位点处含有一个突变的蠕虫中，Ced4L表达上升，细胞凋亡下降，导致出现赘余的细胞。 可变剪接还能调控胱天蛋白酶的酶活性。胱天蛋白酶在细胞内以酶原的形式存在，当细胞受到凋亡信号刺激时，胱天蛋白酶酶原被水解激活，形成由p10和p20两个亚单位组成的异二聚体的活性形式。由于可变剪接，产生的Mch2β、Mch3β、和Ich1S都编码截短的无活性异型体。在ICE的各种剪接产物中，只有ICEα、β、γ具有凋亡诱导活性。
3. 调控可变剪接的分子机制
目前已经提出多种关于可变剪接的分子机制与调控的模型[1、9]。这些研究揭示，多种顺反式作用元件与可变剪接有关，顺式元件中除了少数剪接增强或抑制序列外，绝大多数内含子切除所必不可少的顺式作用元件都位于内含子/外显子交界处。可变剪接常常通过基本剪接装置的微小变化来实现，通常参与可变剪接和组成型剪接的共同剪接位点元件并无显著差异，不过有时可变剪接需要一些特殊顺式元件参与。此外，中变剪接的调控还可通过一些细胞或发育阶段特异性反式因子的参与来实现。但目前对可变剪接所涉及的分子机制还知之甚少。
3.1 组织和发育阶段特异性调控 在原始B细胞和T细胞中，LARD1含量很低，而其它异型体却较高。当T细胞被激活时，可变剪接程序发生变化，主要产生LARD1。成熟的神经组织组成型地表达BclxLmRNA，而胸腺中的未成熟淋巴细胞表达高水平的BclxS mRNA，Bclx△TMmRNA在前B细胞和肥大细胞中具有最高的表达水平。BclxγmRNA的表达也具有组织特异性，只在胸腺、淋巴结和眼中表达，在脑、心、肾和肝中不表达。与此相一致的是，多数剪接调控蛋白也具有细胞和发育阶段特异性。可见，可变剪接是一种组织特异性调控机制[1]。
3.2剪接因子的相对浓度和活性对可变剪接的调控 premRNA剪接和可变剪接调控的关键是剪接位点的特异性识别以及对应5`端与3`端剪接位点发生适当的联系，包括U1、U2和U5在内的小核核糖核蛋白(snRNP)对于这种联系是必不可少的。最近的研究揭示了几个有剪接体(spliceosome)的装配和可变剪接调控中扮演关键角色的蛋白家族，主要包括异核核糖核蛋白(hnRNP)家族、富含Ser、Arg的SR蛋白和一些RNA特异性结合蛋白[1]。所有hnRNP都与RNA具有亲和性，而且表现出一定的RNA结合特异性，如hnRNPP优先与poly(A)结合，而hnRNPE、F、H、M优先与poly(U)结合[10]。研究发现，SR蛋白和hnRNPA1在剪接位点的选择上具有拮抗作用。一些SR蛋白如(SC35和ASF/SF2)能促进产生Ich1L的可变剪接，而hnRNPA1则促进产生Ich1S的可变剪接，而且它们调控凋亡的方式也与此一致。Mayeda等的体外实验也揭示，hnRNP与某些剪接信号分子具有优先的亲和性，hnRNPA、B、I等在剪接的选择过程中发挥作用[11]。hnRNPA1和ASF/SF2的相对比率决定β球蛋白形成过程中对5`端重复剪接位点的选择特异性。hnRNPA1的相对高浓度有利于对远侧端剪接位点的选择，而过量的ASF/SF2则导致利用近侧端的位点。hnRNPAI则结合到特定内含子的多聚嘧啶上，并通过与其它剪接因子(如U2AF类)竞争而选择性地抑制3`端剪接位点。在FaspremRNA的可变剪接中也发现有类似现象。SR蛋白表达上升会活化5`端剪接位点，促进外显子6包含于FasmRNA中；hnRNPA1表达上升则会活化远5`端剪接位点，促进外显子6缺失。这些结果说明，很可能这些剪接因子的相对浓度和活性是影响可变剪接，进而调控细胞凋亡的机制之一。
3.3 蛋白质修饰 蛋白质修饰(如可逆磷酸化)也可能是可变剪接的重要调控机制之一，通过可变剪接因子的不同修饰使其具有不同的剪接特异性。目前已经确定了几种能使SR蛋白磷酸化的激酶以及几种催化SR蛋白去磷酸化的磷酸酶。研究揭示，在正发生凋亡的细胞中，SR蛋白磷酸化后才能和U1snRNP复合物发生相互作用[12]，表明SR的修饰可能与凋亡调控有关。
参考文献：
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长篇综述：细胞凋亡受体及信号传导（二）
时间：2000年11月30日 来源：
摘要：
3、线粒体在CD95诱导凋亡中的作用
研究还显示在CD95诱导的凋亡中线粒体起了很重要的作用。首先在凋亡细胞中，Caspase引起线粒体PT（Permeability transition）孔的打开，导致线粒体的跨膜电位下降，同时细胞色素C被释放到胞质中，但是也有报道认为细胞色素C的释放不依赖PT孔。细胞色素C在胞质中可以激活Caspase－9，后者再激活Caspase－3[27,28]。凋亡抑制蛋白家族的两个主要成员：Bcl2，Bclxl都作用于线粒体从而抑制凋亡。
Bcl2首先是在B细胞中被发现的，目前已经发现了多种蛋白属于Bcl2家族，Bcl2家族分为两类，一类是抗凋亡的主要有Bcl2、BclXl、BclW、Mcl1。一类是促进凋亡的主要包括Bax、Bak、Bad。Bcl家族中的大多数都可以形成同源或异源二聚体，如Bax与Bcl2可以形成异源二聚体，细胞中Bax和Bcl－2的比例就决定了细胞是否死亡的命运。Bcl－2对线粒体释放的细胞色素C的释放有抑制作用，而细胞色素C对Caspase有激活作用。Bcl－2抑制凋亡的实验中，细胞色素C都没有释放。那么Bcl－2是如何影响线粒体的呢？最近的Bcl－Xl单体的结构和功能研究发现它和可以形成离子通道的一些毒素非常相似。随后的电生理实验表明Bcl－2，BclXl都可以在人工脂膜上形成离子通道。它们可能通过调节跨膜的电化学梯度而对细胞凋亡进行调节，也可能它们是PT孔的组分，当PT孔打开时引起细胞凋亡[29]。
研究中发现有两种不同的凋亡信号通路细胞类型I，II。在类型I细胞中，大量的Caspase－8在DISC处被活化然后直接激活Caspase－3。这一步骤不依赖于线粒体的变化。类型II细胞中，只有很少量的Caspase－8被激活，所以凋亡需要线粒体的参与。依赖它激活大量的Caspase－3，Caspase－8，这一过程中细胞色素C起到了重要作用，它可能于Apaf1结合，Apaf1是与CED－4同源的人源蛋白，结合后激活Apaf3（Caspase－9），Apaf3激活Caspase－3。也只有在II类细胞中，Bcl2，Bclxl的过量表达才能抑制凋亡。它们可以抑制线粒体释放细胞色素C，同时还可能直接与Apaf1和Caspase－9结合来抑制它们的活化[30,31,26]。
三、THFR1、TNFR2/TNF及信号传导
1、TNFR与TNF
TNF受体在多种细胞中调控多种功能如：生长、分化和凋亡。TNF受体主要有两种形式的分子。它们都是I类膜蛋白。由于两个不同的配体TNFα、LT－α（lymphotoxineα）可与两个受体结合，TNF/TNFR系统的生物功能比CD95L/CD95系统要复杂的多，同时对前者的了解也少的多。TNF在许多细胞和组织中都有表达如：巨噬细胞、单核白细胞、淋巴样细胞和成纤维细胞，在发烧、组织损伤、肿瘤坏死等生理功能中起重要作用。TNFR1在绝大多数细胞中都有表达，我们通常认为它在TNF介导的免疫反应中起主要作用，因为TNFR1被敲除的小鼠对内毒素不敏感，并且免疫系统的发育受到影响，所以TNFR1可能参与了免疫系统形成的信号调控。TNFR2与TNFR1一样分布广泛，不同之处在于它与可溶形式TNF（sTNF）亲和力较弱，可能主要被膜蛋白形式的TNF（mTNF）激活。另一个不同点在于它的胞内区没有DD，但是它可以直接与TRAF1和TRAF2结合，通过这种方式来传递信号。TNFR2结合的配体可以传递给TNFR1加强TNFR1的信号。在TNFR2缺失的大鼠体内，免疫组织发育正常，但是大鼠表现出对TNF诱导凋亡或坏死的抗性，这也说明部分凋亡信号由它介导[8]。
2、TNF受体介导的信号传导
同CD95一样TNFR胞内区也有一个DD区，DD区由6个α螺旋组成。如果两个蛋白都含有DD，它们可以通过DD相互结合。在结构上DD区与DED（death efector domain）和CARD（caspase recruitment domain）相关[32]。TNF与受体的结合导致TRADD与TNFR的DD结合，TRADD本身也含有DD区。在细胞中如果过量表达TRADD，即使没有TNF诱导，细胞也会发生凋亡，同时激活NF－κB和JNK（jun kinase），这说明TRADD为下游的信号分子提供与受体复合物结合的位点[33]，如图二：
通过TRADD与受体复合物结合的蛋白包括RIP和FADD（Fas associated protein with death domain）。RIP的N端有一个DD区，C端是一个具有激酶活性的结构域。基因敲除实验表明RIP在TNF激活NF－κB的过程中是必需的。FADD的C端有一个DD区，N端则是DED区，它的DED区可以与caspase8前体的DED结合，这对TNFR1和CD95诱导凋亡均具有重要作用[34]。通过这些结合TNFR1也形成如CD95的DISC复合物。然后FADD激活caspase8，再激活下游的caspase，如caspase3。
FADD的功能在TNFR1和CD95信号通路中的作用基本相同，但是对于RIP则不同。前面我们提到RIP可以与CD95的DD区结合，但是这种结合是没有功能的。在TNFR1信号通路中，它却有重要功能。对RIP被敲除小鼠的细胞进行研究发现，TNF诱导的凋亡在这种细胞中得到了增强，同时TNF激活NF－κB被抑制。RIP具有丝氨酸苏氨酸激酶活性，它可能激活其它的激酶然后磷酸化NF－κB的抑制蛋白IκB[31]。
另一个参与TNFR1信号传导的DD接头蛋白是RAIDD（RIP associated ICH1/CED3homologuos protein with a death domain）。除了DD区，RAIDD还含有一个CARD区，通过这一区，RAIDD与caspase2前体的CARD区结合，然后激活caspase2。体外实验表明RAIDD过量表达能诱导凋亡。但是这一信号通路有一定的不确定性，因为无论是TNF还是CD95L均不能诱导FADD或caspase8缺失的细胞发生凋亡，而在这些细胞中RAIDD和caspase2的功能是正常的，同时TNF可以诱导caspase2缺失的细胞发生凋亡，这些现象说明RAIDD，caspase2在TNFR1信号通路中可能并不重要[35,36]。
TRAF（TNF receptor associated factors）是指能在TNF受体家族成员之间相互作用的一种蛋白。目前已经发现的TRAF蛋白有六种，TRAF1，TRAF2，TRAF3（CRAF,LAP1,CD40bp）TRAF4（CART1），TRAF5和TRAF6。TRAF的C端同源性较高，参与蛋白间相互作用。TRAF2，3，5，6的N端含有一个锌指结构。除了TRAF4，TRAF可以直接或间接与受体结合，间接作用包括通过其它的TRAF相互结合，或者通过TRADD相互结合。TNFR2（p75），CD40，CD30和LTβR胞内区都含有保守的TRAF结合结构域，能够直接与TRAF蛋白直接结合。TNFR2可以与TRAF2结合，TRAF2可以与TRADD结合，通过TRADD，TNFR2与TNFR1发生相互作用，从而通过这种间接方式参与胞内信号传导[37]。对TRAF2，3被敲除的小鼠研究表明，TRAF是TNF激活Jun/AP1所必需的，这也说明TRAF参与了TNFR的信号通路[38]。
IAP（inhibitor of apoptosis protein）首先在杆状病毒中被发现，它能抑制杆状病毒引起昆虫细胞凋亡。在哺乳动物，两栖动物和酵母中都发现了它的同源蛋白。所有的IAP均有一至三个BIP（baculovirus IAP repeats）重复结构，大多数C端含有锌指结构，部分IAP如MIHC、MIHB还有CARD结构域。MIHC和MIHB可与TRAF1、2结合，参与TNFR信号通路。在培养细胞中过量表达IAP，可以抑制TNF和其它因子引起的细胞凋亡[39,40,41]。同时，在哺乳动物细胞中，IAP还可以直接与caspase结合，抑制它们的蛋白酶活性。
在TNF与受体结合后，NF－κB通常情况下被活化。NF－κB是很多基因的转录因子，它能调控许多转录因子、细胞因子和各种受体的转录。IAP蛋白就是由NF－κB调控转录的。在NF－κB缺失的细胞中，TNF更容易诱导凋亡，而IAP蛋白的过量表达可以保护细胞不被TNF诱导凋亡。这可能解释了NF－κB对细胞凋亡的保护作用[41]。
TNF同时还能激活Jun/AP1信号途径，，这一途径是否影响细胞凋亡也不太清楚。JNK（JunNterminalkinase）/SAPK（stress activated kinase）是MAPK信号途径的一部分，它能激活AP－1的转录。在TNF激活Jun/AP1的过程中，TRAF2参与受体与Jun/AP1的相互作用，TRAF2如何与Jun/AP1结合，目前不十分清楚，可能ASK－1（apoptosis stimulating kinase1）连接了二者[41,43]。
在TNF诱导的细胞凋亡中，线粒体也起到了重要作用。TNF同样可以引起PT孔的开放，造成线粒体膜电位的改变和细胞色素C的释放。这在前面已经介绍，就不再赘述。
长篇综述：细胞凋亡受体及信号传导（一）
时间：2000年11月30日 来源：
摘要：
细胞凋亡受体及信号传导
"生物通"通讯作者 徐韧
关键词：细胞凋亡，CD95，TNF受体，TRAIL受体，信号传导
一、 概述
很久以前，人们就认识到在多细胞、发生分化的动物的发育过程中，细胞程序化死亡PCD（programmed cell death）即细胞凋亡起到了很重要的作用[1]。一个著名的例子就是线虫（Canorhabditis elegans）的发育。发育成熟的线虫由1089个细胞组成，其中131个发生了凋亡。这一系统成为了解调控细胞凋亡的分子和信号途径的有力工具，通过对线虫的突变体的研究，发现了某些基因在细胞凋亡中有重要功能，如ced3，ced4，ced9。除了在发育过程中，细胞凋亡在免疫反应也有重要作用。如在胸腺中对T细胞的负选择作用（negative select），外周组织中过活化淋巴细胞的去除等[2]。同时，细胞凋亡缺陷会引起很多疾病，如各种癌细胞对凋亡有一定抗性，很多自身免疫疾病也是因为凋亡信号缺陷引起的。另外，一些神经系统疾病如帕金森综合症、Alzheimer也有细胞凋亡异常的现象[3]。
在发育过程中的细胞凋亡是很难研究的，因为凋亡的细胞很快被临近的细胞内吞。通常对凋亡时细胞形态和化学的研究都通过培养细胞来进行。细胞凋亡的基本特征是细胞质膜疱状化，磷脂酰丝氨酸外露，细胞骨架瓦解，transglutaminase 被活化，染色质聚集，DNA降解成50kb大小的片段，继而降解成核小体片段；在后面的阶段，细胞质和细胞核形成凋亡小体，最后被临近的细胞或巨噬细胞吞噬[3,4,5]。细胞凋亡是一种比较"清洁"的去除细胞的方法，细胞消失的干干净净。
虽然细胞凋亡在一些情况下被称为细胞自杀，但是大多数研究发现凋亡过程是由于外界因素引起的。紫外线，γ射线，热震惊，氧化胁迫，化学治疗药物，失去与基底膜的连接，糖皮质激素，细胞因子内吞，细胞凋亡受体因子如TNF、CD95L均能引起细胞凋亡。在每个细胞中，都含有能引起细胞凋亡的蛋白前体，同时也含有保护细胞免于凋亡的蛋白，这二者之间构成一个平衡体系。在发生凋亡的细胞中，不管是不同细胞还是不同物种，生化和形态的变化都十分相似，这说明凋亡的分子机制应该是普遍存在并且在进化中是保守的[6]。例如人类的抗凋亡蛋白bcl2可以部分的替代线虫中的ced9的功能。
每天人体内免疫系统都会产生数以百万计的T和B细胞，同时也有相同数目的细胞被清除。在对这些凋亡细胞的研究中，发现了一些受体具有诱导细胞凋亡的功能。这些受体包括T细胞受体/CD3，B细胞受体，CD2，CD4和鼠抗原Thy1。同时，绝大多数受体可以归为同一受体家族，它们与TNF受体在结构上有相似性。这一受体超家族的特征是，在膜外区都有2－5个富含半胱氨酸的区域，这些受体都具有诱导细胞凋亡的能力。它们中有的还具有引起细胞增殖分化等的功能。这些受体包括：，TNFR－1，TNFR－2，CD95，TRAILR，CD40，CD30，CD27，OX－40，NGF－R，HVEN/ATAR/TR2，GITR等[7]。
随着"职业"诱导凋亡受体CD95的发现，受体在凋亡中的重要作用变的更为明显。CD95以前还被称为APO－1和Fas。CD95与TNFR－1比较发现，在它们的胞内区都有一个DD(death domain)区，这一区域对凋亡信号传递至关重要。后来人们又发现了一些其它含有DD的受体，TRAILR（DR3，DR4），在功能上它与TNFR、CD95类似，也可以诱导凋亡。本篇综述主要对这三个受体的结构和功能作一个概括。
二、CD95/CD95L及信号通路
1，CD95/CD95L
CD95（APO1/Fas）受体是诱导细胞凋亡受体家族的一员。它由三个半胱氨酸丰富的膜外区和一个称为死亡结构域（Death domain）DD的胞内区组成，DD区对信号传导是至关重要的。CD95的配体有CD95L和CD95抗体，其中CD95L是TNF家族的一员，它有两种存在方式，一种存在于细胞表面，一种以可溶形式存在于胞外。通过对CD95/CD95L基因缺失小鼠和儿童的研究表明，CD95系统的主要功能存在于免疫系统和肝脏。CD95/CD95L系统参与下调免疫反应和肝细胞的内环境稳定。这一系统还可能参与了其他器官的一些病的发病机理，这些病的特征是凋亡失调[8]。
CD95胞内区有一个80氨基酸组成的DD（death domain），DD可以在几乎所有死亡受体中发现。这些受体的配体据信都形成三聚体，三聚体配体通过与受体结和使受体三聚化。CD95的寡聚化可以由加入CD95抗体和CD95L来实现，在体内CD95L是CD95的重要配体，它通过诱导淋巴细胞和粒细胞凋亡来调节免疫反应，同时，某些肿瘤细胞表达CD95L也能引起自身凋亡。在一些自身免疫疾病中CD95L也起到了重要作用。最近还报道了一种不依赖配体的受体寡聚化，紫外线照射可以引起CD95形成三聚体，诱导凋亡，这样的三聚化机理目前还不清楚[9,10]。
2、CD95 的信号通路
最早被发现的CD95和TNFR－1信号通路之一是激活酸性神经鞘磷脂酶（aSMase）并产生神经酰胺（ceramide），神经酰胺可能是细胞凋亡的中介分子。在细胞培养时加入一些脂类分子如C2－ceramide可以诱导凋亡。同时有报道酸性神经鞘磷脂酶对GD3神经节苷脂的产生很重要，GD3也是一种很重要的细胞凋亡的中介分子[11]。
在另外的一些研究中，人们发现这一信号通路可能并不是太重要：1，C2－ceramide在低浓度下诱导凋亡不是直接作为凋亡的诱导者，而是通过上调CD95L来实现的。2，一些研究发现神经酰胺参与细胞凋亡不通过Caspase起作用。3，aSMase－/－大鼠和细胞系研究表明，CD95介导的凋亡仍然存在，不同之处在于aSMase－/－大鼠和细胞系对紫外线诱导的凋亡表现为部分缺失[12,13,14]。所以，ceramide的产生可能是细胞凋亡的结果，而不是细胞凋亡的原因。
另一个重要的CD95信号通路的显著特征是，当CD95L或其他配体与CD95结合，CD95三聚化并且同时产生一种称为DISC(deathinducing signaling complex)的结构。在双向电泳中发现，DISC由几种分子组成：1，寡聚化极可能是三聚化的CD95；2，丝氨酸被磷酸化的接头蛋白FADD/Mort1；3，Caspase的两个异构体（Caspase－8a/flice/machα1/mach5β）和（Caspase8b/machα2）；4，CAP3（cytotoxicitydependent APO1asocited proteins）；5，一个未知蛋白，N端含有Caspase的DED和一个未知的C端[1518]。这些分子形成DISC的分子比例还不很清楚，但是它们之间的相互作用和相关的结构域已经研究的较为透彻。在酵母双杂交中，利用CD95胞内部分的DD区域作为靶，发现了几个不是DISC成分的蛋白分子，其中一个是丝氨酸/苏氨酸激酶，RIP（receptorinteracting protein）。在RIP－/－大鼠研究中发现，CD95诱导的凋亡没有受到影响，而TNF引起的NF－κB转录激活却被抑制，所以RIP可能参与了TNF－R1的信号通路，这将在后面提到[19]。另一个蛋白是FAP－1（Fasassociated phosphatase1），FAP－1在体内实验中可与CD95的C端结合，并且可以抑制Fas诱导的凋亡。但是在体内却没有发现FAP－1和CD95的结合[20]。
CD95的寡聚化使胞内的DD区形成一种构象，它可以与接头蛋白FADD的DD区结合，而后FADD的N端DED区就能与Caspase－8a/b前体蛋白和CAP3结合，对Caspase－8a/b前体蛋白进行切割，使它形成由2个P10和2个P18亚基组成的异源四聚体。成熟的Caspase是由两个分子量分别为10和20kD的亚基组成的异源二聚体，这两个亚基紧密结合在一起，从而形成一个催化结构域。对FADD敲除小鼠的研究发现，在胚胎发育到11天左右时，由于心脏发育和不正常出血而死亡，对FADD－/－成纤维细胞研究发现，细胞凋亡受到很大影响，所以FADD蛋白在凋亡中是一个重要的分子[21,22]。
在几乎所有的例子中，凋亡信号的执行都牵涉到Caspase。Caspase最初是在研究线虫发育过程中被发现的，它的编码基因是ced3。Caspase（cysteinecontaining aspase）是由其结构和功能而得名的，目前有10种Caspase在人体内发现，它们都有一个含丝氨酸的活性位点，选择性切割在羧端含天冬氨酸残基的由四个氨基酸组成的结构。所有的Caspase都显示出极高的对大分子或多肽底物P1位置天冬氨酸残基的选择性[23,24]。它们可以被分为三类：a，Caspase－1，－4，－5；b，Caspase－3，－7，－2；c，Caspase－6，－9，－8。在CD95诱导的凋亡中，Caspase－8扮演了重要角色，当Caspase－8前体蛋白通过自身剪切转变成活性形式，然后激活Caspase－3，Caspase－7，接着Caspase－3激活Caspase－6。Caspase－3，Caspase－6参与核的凋亡。在小鼠和人体内发现了一种称为CAD（caspaseactivated Dnase）的蛋白，CAD存在于胞质中，并且与ICAD/DFF－45蛋白结合，这就阻止了CAD进入细胞核降解DNA。Caspase可以降解ICAD/DFF－45，这样就释放出CAD，使它能够进入细胞核降解DNA。这几种Caspase同时降解多种胞内蛋白，它们降解的蛋白包括：一、结构蛋白（actin，fodrin，Gas2，gelsotin，keratin18，lamins，plectin）；二、信号蛋白（cPLA2，cbl，Raf1，Akt1，D4GDI，MEKK1， PAK2/hPAK65，PITSLRE激酶，PKC Mst1，pP125FAK，P21GAP）；三、DNA复制和转录调控蛋白（MDM2，Rb，SPEBPs1/2等）；四、DNA/RNA代谢调控蛋白（DNAPK，hnRNPC，PARP，DSEB/RFC140，U1snRNP等）；五、其他一些功能蛋白（cyclinA2，Huntingtin，Presenilin1/2等）[25,26]。
长篇综述：细胞凋亡受体及信号传导（三）
时间：2000年11月30日 来源：
摘要：
四、TRAIL 和它的受体
Wiley等人用TNF的一段保守序列搜索EST库的时候，发现了一段EST，后来克隆得到了全长cDNA，这就是TRAIL（TNFrelated apoptosisinducing ligand）。TRAIL是一个II类膜蛋白，N端在膜内，C端在膜外，它的膜外区与TNF家族蛋白序列同源，与Fas配体的氨基酸同源性最高－28％，TNF－α23％。从TNF的晶体结构看来，活性的TRAIL形式是三聚体，实际研究溶液中的TRAIL发现，三聚体或多聚体的形式比单体的形式活性高。早期研究还发现TRAIL的另外两个特点：1、TRAIL只诱导癌化或转化的细胞发生凋亡，对正常细胞无作用。2、与其他TNF家族成员不同，TRAIL的mRNA出现在很多组织，除了肝脏，睾丸几乎所以组织都有表达。TRAIL存在的广泛性暗示TRAIL诱导凋亡与TNF家族不同，它可能是受TRAIL受体表达的限制[44,45]。
1997年，Pan等人通过TNF受体的DD区的序列在EST库中搜寻发现了DR4的cDNA，后来被称为TRAILR－1。DR4是一个468氨基酸组成的I型膜蛋白，于TNF－R受体家族有许多相似之处：含有两个半胱氨酸丰富的膜外区，胞内区含有DD，有趣的是发现DR4的mRNA与TRAIL一样在组织中广泛存在[46]。时隔不久，另外的研究小组又报道发现TRAIL－R2，它是由411氨基酸组成的蛋白，与TRAIL－R1有58％的同源性，它也是一类膜蛋白，有两个半胱氨酸丰富的膜外区和一个膜内的DD，在TRAILR－1表达的组织，它也同样表达。后来，有有研究者用TRAILR－1的配体结合域去搜索EST数据库，又发现了299个氨基酸组成的TRAILR－3，它于TRAILR－1，TRAILR－2分别有58％和54％的同源性，后来又发现了388个氨基酸组成的TRAILR－4，与前三个受体分别有58％，57％和70％的同源性[47,48,45]。R－3，R－4与R－1，R－2膜外区大致相同，但胞内区却大相径庭，R－4只有部分DD区，不能诱导凋亡，而R－3就没有跨膜区和胞内区，它是靠GPI锚钉在膜上，Northern－blot显示，R－4和R－2，R－1一样分布组织广泛，R－3分布比它们有限。另外，这四个基因都位于人染色体8P21－23，这一区域在肿瘤细胞中经常发生缺失。
前面我们提到TRAIL在各种组织和细胞中广泛表达，于是人们猜测它的受体的表达可能受到严格控制。但是结果显示它的受体也同样广泛存在，最近的研究还表明四个受体与配体的亲和力相当，有一种假设认为可能没有信号传导的受体与TRAIL结合后阻断了它诱导凋亡[47,48，49]，通过这种诱捕作用使各种组织细胞不发生凋亡。研究者用R－3或R－4的基因转染TRAIL敏感的细胞，加入TRAIL时，凋亡的细胞减少了，同时发现R－4的保护作用强于R－3。但是，别的实验室研究利用RT－PCR发现细胞对TRAIL敏感与否与R－3和R－4的表达没有必然联系。
另一种假设认为R－4下游有一种抑制凋亡的信号通路，它能激活NF－κB，而TNF诱导的凋亡可以被NF－κB阻断，所以人们认为它也能阻断TRAIL诱导的凋亡。但是也有实验证明R－1，R－2也能诱导NF－κB。这两种假设都不能圆满的说明为什么有的细胞会对TRAIL表现出抗性[45]。
最近在TRAIL信号通路研究方面的进展对解释这种现象提供了新的更为可靠的假说。刚开始人们研究TRAIL信号通路时认为它可能与Fas和TNFR1受体一样，需要FADD直接与DD的结合，然后激活Caspase－8。但是后来人们在检测TRAILR1，R2能否与FADD结合时发现，无论R1，R2均不能与FADD、TRARD和RIP结合。在进一步研究R1，R2受体信号通路的实验中，在细胞中表达失活的FADD并不能抑制R1，R2诱导的凋亡，而Caspase抑制剂却可以。这些实验暗示有不同的接头蛋白在TRAIL受体诱导的凋亡中起重要作用[45, 50]。这种接头蛋白在组织中是否表达或者表达量高低可能决定了组织是否对TRAIL敏感。
在另外一个实验中研究者发现，TRAIL不敏感的细胞于含有放线菌素D或放线菌酮的培养基中培养时，它们就对TRAIL变的敏感了。一种可能的解释是细胞中含有一种半衰期很短的凋亡抑制分子，它能抑制Caspase的激活或者线粒体的变化。在后来的研究中发现在TRAIL不敏感细胞中FLIP（FLICE－like inhibitor protein）高表达，它与Caspase－8有较高的同源性但是没有催化活性。FLIP表达量在含有放线菌素D或放线菌酮的培养基中培养时下降，细胞表现为对TRAIL敏感[51]。这些结果显示FLIP可能控制着肿瘤细胞对TRAIL的敏感性同时保护正常细胞或组织不被TRAIL诱导凋亡。
在这些研究中有一点十分清楚，即在CD95和TNF诱导凋亡中起重要作用的Caspase在TRAIL诱导凋亡中也十分重要。当TRAIL加入到敏感细胞周围后，Caspase－8在几分钟内激活，说明它是信号通路中的上游信号分子，Caspase－8激活后短时间内Caspase－3也被激活。另外还发现Caspase－10，FLICE也是信号通路中的一员。这些研究结果显示TRAIL受体诱导凋亡中Caspase信号通路与CD95和TNF家族基本相同[45]。如图：
五、总结
最近十年对细胞凋亡的研究有了突飞猛进的发展，本文对CD95，TNFR，TRAILR和它们的信号传导做了简单的介绍，由于篇幅有限，近年来关于细胞凋亡的重要进展以及很多参与了细胞凋亡的受体没有在这里涉及。对CD95等三个受体也只是对它们的结构和功能做了一个简单的总结，细胞凋亡中重要的细胞内发生的一系列生化反应却未能系统的加以阐述。随着对细胞凋亡研究的不断深入，在不久的将来，人们就可能对由于细胞凋亡异常引起的疾病如癌症，自身免疫疾病进行治疗，这一方面的研究将可能引发医学领域的快速发展。
PNAS：细胞凋亡关键事件新发现
时间：2006年08月04日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：St. Jude儿童医院的研究人员证明细胞凋亡过程中的一个关键事件是一个单独的、迅速发生的事件，而不是循序渐进的过程。细胞凋亡能够清除掉发育身体中的外来细胞并处理掉DNA损伤已无法修复或被微生物感染的细胞。
研究人员拍下了个体细胞发生这个过程时的照片，从而观察到线粒体膜孔释放出了特定的蛋白质。这线粒体含有能从食物分子中提取能量的酶，并在线粒体膜内包含着多种在凋亡期间被释放的蛋白质。
这项研究的结果表明，线粒体膜中孔的形成是一个迅速的过程，几乎是一个同步的过程，而不是许多凋亡蛋白的一种顺序型释放。这项研究的结果刊登在8月1日的《美国科学院院刊》上。
孔形成过程，即线粒体外膜透化（MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization）能使储存在膜下面的凋亡蛋白逃离并编排细胞的毁灭。
MOMP由一个叫做Bcl2的蛋白质家族掌控：其中一些成员支持凋亡，而另外一些则干扰这个过程。促凋亡和抗凋亡Bcl2蛋白相互合作来衡量和平衡促进存活或死亡的细胞信号，并以这种放射确定最终的结果。在凋亡过程中，这些蛋白质已经在线粒体膜上或迁移到膜附近，在那里它们触发MOMP。
这项新的研究发现表明，线粒体膜蛋白的释放是一种同时的方式而不是逐步连续的释放方式。这些发现还意味着，这些蛋白质的释放不是由多个层次的调节因子所控制，而是一个单一的事件。
研究还突出了Bcl2家族在调节线粒体膜上的孔口形成中的重要意义，并强调了这些孔口形成对凋亡调节的关键作用。研究组发现，在用一种能引发凋亡的化合物处理细胞后，细胞只花了3到10分钟的时间在MOMP后迅速释放多种蛋白质，包括细胞色素c、Smac、Omi和adenylate kinase2。研究人员根据观察推测出，AIF蛋白本身不能引发凋亡。研究人员通过将荧光标记附着到这种蛋白上，从而得以观察到它的运动状态。（生物通记者杨遥）
日科学家探明影响细胞凋亡进程的机制
时间：2006年08月08日 来源：科学时报
摘要：
日本科学家最近利用果蝇探明了一种影响细胞凋亡进程的机制，由于同样的机制也应该存在于哺乳动物体内，所以这项成果将有望用来研究一些神经系统疾病。
凋亡是细胞死亡的机制之一，细胞凋亡是一种主动的过程，就像树叶或花的自然凋落一样，而一类称为胱天蛋白酶（ＣＡＳＰＡＳＥ）的物质被认为是细胞凋亡的"执行者"。日本东京大学的一个研究小组在最新一期美国《细胞》杂志上发表论文说，他们在研究中证实，胱天蛋白酶的活跃程度控制着细胞分裂、增殖等众多生理机能。
在实验中，研究人员找到了能增加胱天蛋白酶活跃程度的另一种酶，通过向果蝇体内的一些细胞群添加这种酶，他们发现胱天蛋白酶的活跃程度增加了，这直接导致了果蝇体内特定细胞的凋亡数量也随之增加。而减少这种酶的数量会减弱胱天蛋白酶的活跃程度，从而抑制细胞的凋亡。研究人员由此得出结论，胱天蛋白酶活跃程度确实左右着细胞命运，并且它受到另一种酶的控制。
研究人员表示，以往有报告称胱天蛋白酶与某些神经系统疾病相关，本次的研究成果可能有助于探索有关疾病的病理。
细胞凋亡蛋白的一个重要发现
时间：2007年01月04日 来源：生物通
摘要： 美国伊利诺伊大学UrbanaChampaign分校的研究人员指出，一种在细胞凋亡中扮演重要角色的蛋白质也参与了记忆的形成过程。
生物通报道：美国伊利诺伊大学UrbanaChampaign分校的研究人员指出，一种在细胞凋亡中扮演重要角色的蛋白质也参与了记忆的形成过程。
研究人员对灰头文鸟如何学会唱歌进行了深入研究。对这种鸟的研究结果却意外地会有助于找出治疗神经退化疾病如老年痴呆症和阿尔茨海默症的方法。
研究的负责人Graham R. Huesmann 和David F. Clayton表示，当酶caspase3被活化时，会引起记忆存贮必须的突触神经机制。他们的这篇文章发表在12月21 日的国际权威杂志《神经元》（Neuron）中。
Caspase3会引起一连串的化学事件而引发细胞凋亡。这些新研究结果显示，在不同的情况下，这种酶会产生不同的作用：当让灰头文鸟听其它鸟类唱歌的录音带时，研究人员发现当它们听到不熟悉的鸟叫声时，负责听觉的前脑突触神经后部分中活化的caspase3浓度显著地增加了；但是当灰头文鸟听到熟悉的鸟叫声时，活化的caspase3浓度并未大量增加。
研究人员认为，活化的caspase3形式会短暂且高度地局部化这可以解释为什么caspase3在这种情况下并不会引起细胞凋亡。
研究人员还指出，活化的caspase3 总是存在于脑细胞中，但是它会受到BIRC4的抑制。当鸟类听到新的鸟叫声之后，抑制剂会释放出被活化的caspase3。没有和BIRC4结合的活化caspase3的浓度在鸟类听到歌曲后大约10 分钟便剧烈地增加。
其它研究也证实了caspase3 对于记忆形成是相当重要的。研究人员将Caspase3抑制剂注射到大鼠脑部之后，干涉了大鼠的空间记忆和学习。这项研究结果提供了第一个直接证据，证实活化的caspase3 蛋白质对脑部记忆形成过程至关重要。（生物通雪花）
热休克蛋白70抑制肿瘤细胞凋亡机制
时间：2009年03月03日 来源：医学空间
摘要：
《胃肠病学》本月发表报道称，热休克蛋白70参与抑制肿瘤细胞凋亡的相关机制有两种。
热休克蛋白(HSP)参与调节细胞生存，结构高度保守，功能多样。HSP70是70 kD HSPs家族唯一可诱导形式，在胰腺癌细胞中存在过度表达，已被证实能够抑制半胱氨酸蛋白酶依赖的细胞凋亡。
研究者将胰腺癌细胞暴露于槲皮素、雷公藤或siRNAs，下调HSP70的表达。结果观察到胰腺癌细胞内Ca（2+）水平增高，并导致溶酶体完整性受到破坏。释放出的细胞内钙（2+）和溶酶体活性酶类立即激活半胱氨酸蛋白酶依赖的细胞凋亡。
Dudeja教授认为，HSP抑制肿瘤细胞凋亡有两种机制：降低细胞内钙离子和稳定溶酶体。HSP70介导的细胞生存，可推广到其他类型的癌细胞中。
新发现 细胞凋亡的关键步骤
时间：2004年09月24日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：２００２年诺贝尔生理学或医学奖分别授予了英国科学家悉尼·布雷内、美国科学家罗伯特·霍维茨和英国科学家约翰·苏尔斯顿，以表彰他们发现了在器官发育和"程序性细胞死亡"过程中的基因规则。现在，UC Davis和约翰霍普金斯大学的细胞生物学专家确定出与程序性细胞死亡有关的一个基础的细胞事件。这项研究将使人们对两种破坏性遗传疾病有新的认识。相关文章发表在9月17日的Science上。
程序性细胞死亡即细胞凋亡是健康个体中的一个正常过程。近年来发现线粒体跨膜电位与线粒体通透性改变在细胞凋亡过程中起重要作用，并且还有人提出了线粒体通透性改变孔道复合物的假说。如果线粒体融合过程出错，错误的细胞就会死亡，进而导致疾病的发生，这其中就包括两种神经退行性疾病dominant optic atrophy（显性视神经萎缩，导致失明的最常见遗传病因）和腓骨肌萎缩症（CMT,CharcotMarieTooth disease）。这两种疾病都能杀死神经细胞。
但到目前为止，研究人员虽然知道这些疾病是因为线粒体融合出错引起，但对线粒体融合本身还不甚了解。这主要是因为线粒体的结构组成比较复杂。线粒体内外膜有所区别，因此研究人员想知道两个线粒体融合时如何保持两种膜类型不被混合。
研究组设计了不同的方案来跟踪研究线粒体融合过程。结果，他们看到了两个明显的阶段：首先，外膜融合并形成一个有一个外膜和两套内膜的中间体结构；然后，内膜发生融合。研究人员还调查了这个过程发生的一些生化要求。
细胞凋亡是生命的一个基础过程，而线粒体融合与细胞凋亡以及一些疾病的发生密切相关。这项有关线粒体融合的发现则是了解凋亡过程的一个重要进展，也有助于我们对相关疾病获得深入性了解。
Science:促进癌症细胞凋亡的小分子
时间：2004年09月07日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：德州大学医学中心的研究人员发现了一种能够模拟Smac蛋白功能的小分子。Smac蛋白是细胞中一个促进细胞凋亡的关键蛋白。这一发现将可能促进开发更有效且副作用小的癌症治疗药物。研究人员在9月3日的Science上报道了这种新化合物以及类似分子蛋白Smac的功能。
Smac是一种能够促进细胞死亡的蛋白分子。文章的作者之一、生化学教授Wang Xiaodong在2000年发现了Smac。"我们身体中的每个细胞都有一个自我毁灭的机制在细胞老化、损伤等应该更新时，这个机制被活化，"Wang博士说。"这种Smac蛋白是这种正常的细胞自杀过程（凋亡）的一个组分。"在健康的细胞中，Smac存在于线粒体中。当线粒体收到释放这种蛋白的信号时，就会将它释放到线粒体外。然后Smac与凋亡抑制剂蛋白（inhibitorofapoptosis proteins，IAPs）反应，如果两种没有反应，IAPs将会继续保持细胞的生活和生长状态。在癌细胞中，IAPs往往发生过表达，而且通知线粒体释放Smac的信号通路常常有缺陷。Patrich Harran博士说，这也表明德州大学研制的Smac模拟物是发展新癌症治疗药物过程中的一个重要进展。
Wang博士说，这种化合物到目前为止只是在培养的细胞中进行了测定：结果表明它不会伤害正常的细胞，而只是针对癌症细胞。他还说其它的研究组以及医药公司也正在试图开发小分子的Smac模拟物。
目前癌症治疗面临的主要问题是药物往往在杀死癌症细胞的同时也能够杀死正常生长的细胞。而这种新发现的化合物则似乎能有选择地作用于癌细胞，因此克服了这个问题。
Smac模拟物的发现很偶然。研究人员根据Smac与IAPs结合的信息设计出他们认为能够模拟这种相互作用的分子。他们预备并筛选了数千个候选者。Smac是一种较大的分子，它是一个二聚物。有机化学专家Harran博士说他们的最初候选分子都是单体，能够模拟这种蛋白的一半。然后，研究人员将一种特殊的单体进行了聚合反应，并形成二聚体。这种单体也表现出活性，但是其促进细胞死亡的效果却不如二聚体。Wang博士说，这个Smac模拟物的一个优势就是，如果能够由它发展出癌症治疗药物，其使用剂量可能会很小。因为这是一个级联反应的药物 一旦促发细胞程序性凋亡，就有级联发大的效应，所以可能只需要很少的Smac类似分子就可以中和大量的IAPs。
Wang博士说，"如果这些成为现实，其意义将会很重大，因为以后你将只需要很少量的药物就能产生显著的效果。"研究人员打算下一步对这种小分子进行动物试验。"如果效果好的话，将有希望能够用在人身上。这也是最终的目标，"他说。
Source: University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas
Science：重定义细胞凋亡信号的起源
时间：2006年02月15日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：细胞凋亡对肿瘤学和其它疾病研究具有重要的意义，而在细胞凋亡研究中获得公认的就是细胞凋亡后期的共同途径是Caspases的激活。最近来自耶鲁大学医学院免疫学科的研究人员发现了Caspases对线粒体本身激活方面的重要影响，这对于线粒体死亡信号是如何开始的提出了新见解，这一研究成果公布在2月10日的Science杂志上。
Caspases（Cycteine asparticacidspecific protease），半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族，是细胞凋亡进程中重要的执行者，在激活之后可以水解包括细胞调节、细胞信号转导、DNA修复、组织平衡、细胞存活等环节中重要的蛋白，从而使细胞表现为凋亡特有的形态学及生化特征：细胞皱缩、断裂，染色质聚集，DNA降解，以及随后的凋亡细胞被吞噬细胞迅速地清除等。但是一般认为细胞凋亡的真正的"刽子手"是线粒体，因为在这个过程中线粒体在促凋亡信号和Caspases激活之间起着不可替代的作用。
然而耶鲁大学医学院的研究人员通过Caspases3和Caspases7这两种蛋白酶缺陷型小鼠发现缺乏Caspases3和Caspases7，纤维原细胞（Fibroblasts）不会发生线粒体和死亡受体介导的凋亡事件，线粒体膜也不会降解，而且细胞中的凋亡诱导信号因子（apoptosisinducing factor ，AIF）缺失，早期凋亡事件Bax转移以及细胞色素C的释放也会被推迟，这说明Caspases在引起细胞凋亡的早期事件中也起到了重要作用，这与以往的观点并不相同，也提出了一个线粒体死亡信号是如何开始的也是"先有鸡还是先有蛋"的问题。
（生物通记者：张迪）
原文：Science 10 February 2006
Vol. 311. no. 5762, pp. 847 851
Caspases 3 and 7: Key Mediators of Mitochondrial Events of Apoptosis
Saquib A. Lakhani, Ali Masud, Keisuke Kuida, George A. Porter, Jr. Carmen J. Booth, Wajahat Z. Mehal, Irteza Inayat, Richard A. Flavell
华人科学家挑战免疫应答与细胞凋亡关系法则
时间：2006年02月28日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：细胞凋亡在维持免疫系统的自身耐受性（selftolerance）和防止自身免疫（preventing autoimmunity）方面作用重大，一般认为要防止自身免疫，必须严格地调节血液、淋巴、或淋巴组织中的细胞死亡，来自美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的研究人员发现抑制淋巴细胞中的细胞凋亡并不能完全有效的阻止自身耐受性，还需要树突状细胞（dendritic cells ，DCs)。这一研究成果公布在2月24日Science杂志上。
当有抗原性物质进入免疫系统的时候，机体有时会产生免疫耐受性，这种耐受性的需要抗原的持续存在，因免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，持续存在的抗原可使新生的免疫细胞不断耐受。一旦体内的抗原消失，则已建立起来 的免疫耐受可使耐受性也逐渐消退，对特异抗原可重新出现免疫应答。在这个过程中某些细胞凋亡的调节对防止身体进攻自己的组织是很重要的。
来自贝勒大学的研究人员通过DCp35转基因小鼠（可以表达baculoviral caspase inhibitor，p35）研究是否树突状细胞中细胞凋亡可以帮助调节自身耐受性。结果发现这种DCp35小鼠无法进行DC细胞凋亡，从而导致这些细胞的聚集，这使得淋巴细胞变得比正常情况下更活跃，并有可能导致自身免疫疾病。这说明了在防止自身免疫中树突状细胞凋亡也起到了关键调节作用。 （生物通记者：张迪）
附：
Selected Publications:
Chen M, Wang YH, Wang Y, Huang L, Sandoval H, Liu YJ, Wang J. (2006). Dendritic Cell Apoptosis in the Maintenance of Immune Tolerance. Science, In Press.
Chen M, Orozco A, Spencer DM, Wang J. (2002). Activation of initiator caspases through a stable dimeric intermediate. J. Biol. Chem. 277:5076150767.
Chun HJ, et al. (2002) Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase8 mutations lead to human immunodeficiency. Nature 419:395399.
Chen M, Wang J. (2002) Initiator caspases in apoptosis signaling pathways. Apoptosis 7:313319.
Wang J, Chun HJ, Wong W, Spencer DM, Lenardo MJ. (2001). Caspase10 is an initiator caspase in death receptor signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:1388413888.
Wang J, Lobito AA, Shen F, Hornung F, Winoto A, Lenardo MJ. (2000). Inhibition of Fasmediated apoptosis by the B cell antigen receptor through cFLIP. Eur. J. Immunol. 30:155163.
Wang J., Lenardo MJ. (2000). Roles of caspases in apoptosis, development, and cytokine maturation revealed by homozygous gene deficiency. J. Cell Sci. 113:753757.
Wang J, et al. (1999). Inherited human caspase 10 mutations underlie defective lymphocyte and dendritic cell apoptosis in Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome type II. Cell 98:4758.
Wang J, Lenardo MJ. (1997). Essential lymphocyte function associated 1 (LFA1): intercellular adhesion molecule interactions for T cellmediated B cell apoptosis by Fas/APO1/CD95. J. Exp. Med. 186:11711176.
四环素类似物可以诱导结肠癌细胞凋亡
时间：2006年03月27日 来源：教育部科技发展中心
摘要：
据《International Journal of Cancer》报道，强力霉素和6去甲基6脱氧4去二甲基氨基四环素（COL3）等四环素类似物能够通过线粒体介导的凋亡机制破坏结肠癌细胞，这个过程涉及天冬氨酸特异半胱氨酸蛋白酶（caspase）依赖性信号途径和天冬氨酸特异半胱氨酸蛋白酶（caspase）非依赖性信号途径。关于这项研究结果，参与此项研究的日本Shimane大学Toshinao Onoda博士说："我们相信四环素类似物用于临床治疗结肠直肠癌和提高化疗效果有着巨大潜力。"
此前，Onoda的科研小组已经发现四环素有杀死人类结肠癌细胞的能力。现在，研究人员正进一步分析四环素引起癌细胞凋亡的机制。研究人员发现，COL3和强力霉素在一定程度上能够阻止六种不同结肠癌细胞系的增殖，并且有剂量依赖关系。进一步研究发现，虽然caspase被抑制后可以导致凋亡活性的降低，但是COL3和强力霉素仍然有破坏癌细胞的能力。课题负责人说："我们的研究结果可能为四环素类似物的抗癌治疗提供一种新的示例，并且表明四环素类似物有治疗结肠癌的潜力。"
Cell：驱动蛋白在细胞凋亡中的功能被确定
时间：2006年04月25日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：细胞凋亡(apoptosis)是正常机体细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一种自发的死亡过程，它在多细胞生物的组织分化、器官发育、机体稳态的维持中有着重要的意义。机体在产生新生细胞的同时，衰老和突变的细胞被通过凋亡机制而清除，使器官和组织得以正常地发育和代谢。细胞凋亡也参与一些病理过程，如肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染和神经退化性疾病等。由于细胞凋亡的重要意义，所以它在生物进化过程中不但得到了保留，而且从简单的多细胞生物线虫，到高度进化的人类，细胞凋亡机制还随着生物的进化得到了发展和完善。
而在发育的大脑中，细胞凋亡是控制神经元最终数量的一个生理过程。在4月20日的Cell杂志上，日本东京大学的研究人员报道说，他们确定出了一种叫做KIF4的驱动蛋白（kinesin）分子马达在发育细胞凋亡中的作用。
驱动蛋白分子马达是纳米尺度的分子机器，是细胞内大规模自组装的主要物质。驱动蛋白沿名为微管的管道运动，将细胞货物拖曳到它们各种不同的目的地。在利用新改进的光阱技术所进行的一系列研究中，科学家发现驱动蛋白是通过一个行走机制来沿微管运动的，很像一个走钢丝者沿一条钢丝走动一样。在去年的Nature杂志上，一项研究曾发现驱动蛋白能向后走。
在这项新的研究中，研究人员发现未成熟的神经元的细胞凋亡的抑制作用受到驱动蛋白超级家族蛋白质4（KIF4,kinesin superfamily protein 4）的调控。KIF4的C端区域是一个能抑制poly (ADPribose) polymerase（PARP1）的活动。PARP1是细胞核中能够通过修复DNA和充当转录调节因子来维持细胞动态平衡的酶。
当神经元受到膜去极化作用的刺激时，由CaMKII调节的钙信号途径诱导KIF4从PARP1上分离下来，从而导致PARP1活性的上调，并因此支持了神经元的存活。
在PARP1上解离下来后，KIF4就从细胞核进入到细胞质中，并依靠微管移动到神经突的末梢。这项研究揭示出，KIF4是通过调节大脑发育中PARP1活动来控制神经元的存活的。
对发育中大脑细胞凋亡控制因子的深入研究，不但有助于人类了解细胞凋亡这个重要的生命过程的调控，而且还将为与此过程有关的人类疾病的研究和治疗提供重要线索。（生物通记者杨遥）
清华北大西北大PNAS联合文章解析细胞凋亡研究进展
时间：2006年06月16日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：最新一期（6月13日）美国科学院院刊PNAS刊登了来自清华大学蛋白科学与结构生物学实验室，北京大学生命科学院生物膜与膜生物技术重点实验室，以及美国西北大学生物化学系等研究人员共同完成的一项研究成果：组织特异性细胞色素C（cytochrome c）在启动细胞凋亡中的高活性。
过氧化氢（Hydrogen peroxide，H2O2）是精子中产生的主要活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）（即一组具有一个或多个未配对电子的原子或分子，包括超氧阴离子、单线态氧、过氧化氢、羟自由基等），精子中高浓度的会H2O2导致核DNA破裂，脂类过氧化反应，从而引起细胞死亡。线粒体中的呼吸链（respiratory chain of the mitochondrion）是精子产生ROS的重要途径之一，近期的报道表明线粒体呼吸链产生的H2O2可以通过细胞色素C介导的电子泄漏途径（electronleak pathway）得到有效的破坏。
Zhe Liu等人发现小鼠中睾丸特异性细胞色素C（TCc）的这种降低H2O2的催化能力比体细胞中的快三倍，而且其亚铁血红素也有更强的耐受性，这说明TCc可以保护精子免受H2O2的破坏。除此之外，在凋亡检测中，TCc的凋亡活性（apoptotic activity）是体细胞的35倍。这些都说明了TCc的重要
作用，因此可以将其考虑用于某些不孕症的治疗。（生物通：张迪）
原文：
PNAS | June 13, 2006 | vol. 103 | no. 24 | 89658970
Remarkably high activities of testicular cytochrome c in destroying reactive oxygen species and in triggering apoptosis
[Abstract]
王晓东细胞凋亡· 癌症研究赢得一百万美金 图
时间：2006年6月30日0 来源：生物通
摘要：
生物通报道：来自美德州6月21日的消息，德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）与HHMI研究院的生物化学教授王晓东（Xiaodong Wang）由于其在细胞凋亡研究方面的成就而被授予了邵逸夫生命科学与医学奖（Shaw Prize in Life Science and Medicine），获得奖金一百万。
（中为王晓东教授）
香港邵逸夫奖由香港邵氏电影公司的创办人邵逸夫提供资助，于2002年11月设立，旨在表彰在学术研究或应用领域取得突破性成果，并对人类生活产生深远影响的科学家。
在获奖后，王晓东表示，"我非常惊讶，也非常荣幸获得此次邵逸夫奖，这需要多谢德州西南医学中心，我的导师，尤其是我那些杰出的博士后学生这一荣誉他们与我共有。"
Wang毕业于北京师范大学，1991年获得德州大学西南医学中心博士学位，2004年当选为美国国家科学院院士，同领域科学家对其评价很高。
西南医学中心生化主任Steven McKnight认为"Wang是一位杰出的科学弄潮者，其利用核心生物化学方法解决了程序性细胞死亡的研究问题，程序性细胞死亡对于人类疾病，尤其是癌症，意义重大。"
Erik Jonsson中心分子遗传学主任，诺贝尔奖得主Michael Brown也表示，"从各国杰出科学家中挑选出Wang，是因为他的工作不仅解释了所有动物中的一种基础过程，也由于这一研究指出了癌症治疗的新方向。"
德州大学西南医学中心校长Kern Wildenthal则认为这一奖项肯定了王晓东在这一领域研究的至高位置，"这也说明了西南医学中心在培养生物领域优秀人才方面的成绩。"
（生物通：张迪）
(http://www.ebiotrade.com/)
华人科学家发现细胞凋亡新机制
时间：2006年07月11日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：像卫国者变成叛国者一样，一种蛋白的正常工作是修复DNA分子，但在一些情况下，与其他蛋白联合执行相反的工作，一起把DNA切成碎片。这是明尼苏达大学的一项新研究成果。
对细胞DNA的切割发生在对损伤的反应中，例如紫外光造成的损伤，是一种在细胞功能紊乱和癌变前杀死细胞的手段。该蛋白由两种细胞过程产生，两种过程必须在该蛋白聚集于DNA前运作。研究者们在7月7日的《Archives of Internal Medicine》上公布了该发现。
细胞的自杀叫做程序性死亡，目的是选择受损的细胞和胚胎形成中手指和脚趾之间网状组织的清除。在理解细胞程序性死亡是怎样进行的前提下，Zigang Dong领导研究者们希望有一天能见到利用该过程来杀死癌症细胞和其他一些不需要的组织。
该"卫国者"蛋白属于组蛋白的一种，DNA分子像"细线 "一样缠绕在其周围。组蛋白不仅起到支持DNA分子的作用，并且能起到调节DNA的功能的作用。
"过去，人们以为组蛋白仅用于包装DNA" Dong说，他研究了一种叫做H2AX的组蛋白"人们相信H2AX在DNA修复中起作用。但我们发现假如DNA不能修复的情况下，细胞就会遭受程序性死亡。"组蛋白H2AX很可能对程序性死亡和DNA修复来说是十分重要的。
Dong和他的同事被他们之前的皮肤癌的生物化学研究工作引导发现了该成果。他们之前已经发现各种不同形式的JNK酶在癌症发生的过程中起作用。研究小鼠的皮肤细胞，他们发现了当他们将细胞暴露于损伤剂量的紫外光后，一种JNK开始了两种细胞过程来破坏DNA。
在一种过程中，JNK开始了导致切割DNA.的酶激活的连锁反应。在另一个过程中，JNK激活组蛋白H2AX。这种受激活的酶和受激活的H2AX一起切碎DNA。Dong和他的同事首次展示了H2AX作为一种切割DNA酶的活化对细胞程序性死亡来说是必需的。该研究工作受到了Hormel 基金和NIH（National Institutes of Health）的支持。
（生物通：亚历）
两篇Cell文章描述p53和细胞凋亡新发现
时间：2006年07月17日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：本期Cell（2006年7月14日）上两篇文章描述了有关p53和细胞凋亡的两项新发现。这两项研究分别发现了与p53介导的细胞凋亡有关的两个关键调节因子TIGAR和DRAM。TIGAR的表达降低了在细胞中果糖2,6磷酸盐（fructose2,6bisphosphate）的水平，从而抑制糖酵解并使细胞内活性氧总体水平下降，使细胞在面对温和或可逆转、修复的瞬间压力信号时能够存活下来。第二项研究不但发现自我吞噬的一种压力诱导调节因子DRAM，而且还突出了DRAM和自我吞噬到p53功能和损伤诱导的程序性细胞凋亡之间的关系。这些发现使人们对p53介导的细胞凋亡的作用机制有了更深入细致的了解。
第一篇：TIGAR，细胞凋亡和糖酵解的一种p53诱导调节因子
p53肿瘤抑制蛋白能够通过多种机制阻止癌症的发展，包括使细胞周期停滞、细胞凋亡和维持基因组的稳定性等。现在，来自英国Beatson癌症研究所和西班牙Unitat de Bioquimica I Biologia Molecular研究人员确定出一种叫做TIGAR（TP53诱导糖酵解和凋亡调节因子）的p53诱导基因。TIGAR的表达降低了在细胞中果糖2,6磷酸盐（fructose2,6bisphosphate）的水平，从而抑制糖酵解并使细胞内活性氧总体水平下降。
TIGAR的功能与它保护细胞不发生与活性氧有关的凋亡的能力相对应。因此，降低TIGAR表达的水平会使细胞发生p53诱导的死亡。TIGAR的表达因此可以调整对p53的凋亡应答，从而使细胞在面对温和或可逆转、修复的瞬间压力信号时能够存活下来。因TIGAR导致的细胞内活性氧水平的降低还可能在p53保护基因组损伤的累积功能扮演一定的角色。
第二篇：p53诱导的自我吞噬调节因子DRAM，细胞凋亡的关键
本期Cell上另外一篇有关p53和细胞凋亡的文章也是出自英国Beatson癌症研究所和其他四个研究机构的合作研究。
细胞死亡的失活失肿瘤发育的一个重要步骤，而声名显赫的肿瘤抑制因子p53则失细胞凋亡的一个关键仲裁者。随人p53在细胞凋亡中的一个功能已经被确定出来，但是它与其他的控制细胞凋亡的途径之间的直接联系还不清楚。在这篇文章中，来自Beatson癌症研究所的肿瘤细胞死亡实验室和其他几个合作研究机构的研究人员描述了一种p53的靶标基因DRAM，这个基因编码一种诱导细胞死亡吞噬（p53介导的一种细胞死亡机制）的溶酶体蛋白。
研究人员证实p53通过一种依赖DRAM的放射诱导细胞自我吞噬，并且当只有DRAM发生过表达时会导致最小限度的细胞凋亡。也就说DRAM是p53介导的细胞凋亡的关键因子。
而且，对肿瘤中DRAM的分析结果显示，DRAM表达的减少常伴随着野生型p53的保留。这些研究不但发现自我吞噬的一种压力诱导调节因子，而且还突出了DRAM和自我吞噬到p53功能和损伤诱导的程序性细胞凋亡之间的关系。（生物通记者杨遥）
Cell：非细胞凋亡caspases功能调节新发现
时间：2006年08月16日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：在8月3日的Cell杂志上，来自日本东京大学等研究机构的科研人员发现果蝇IKK相关激酶通过IAP降解来调节Caspases的非细胞凋亡功能。
caspase蛋白酶家族也称为ICE/CED3家族，是一组与细胞因子成熟和细胞凋亡有关的蛋白酶。ICE/CED3蛋白酶的活性是由活性中心的半胱氨酸上的巯基发挥的，所以属于半胱氨酸酶类。这个家族的蛋白酶具有特异性地在特定的氨基酸序列中将肽链从天门冬氨酸(Asp)之后切断的活性。经过近几年的工作，目前已经从人和动物细胞中克隆到十几种这样的蛋白酶。1996年Alnemri等提出将人源性的ICE/CED3蛋白酶统一命名为"天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶"(cysteinyl aspartatespecific protease, caspase)。
到目前为止，细胞凋亡过程中的Caspase活化已经有了大量的研究。但是，caspases还控制着其他的心不功能，而调节caspases在非细胞凋亡过程中的机制目前还不清楚。
果蝇IAP1（DIAP1）蛋白是一种内生的caspase抑制剂，它对调节发育过程中的细胞死亡至关重要。
在这项新研究中，日本的研究人员描述了非细胞凋亡过程中caspase活化的一个调节因子果蝇IKKrelated kinase（DmIKK ）激酶。研究人员证实DmIKK 能促通过知道磷酸化过程来促进DIAP1的降解。敲除果蝇翅芽（器官芽）的proneural clusters（非凋亡性caspase活动是正确感官前体发育必须的）中DmIKK ，能够稳定内部的DIAP1并影响果蝇的SOP（感官前体）的发育。
这些结果证实DmIKK 是DIAP1蛋白水平的一个决定因子，而且研究还确定了执行非细胞凋亡caspase功能所需的活动起点。（生物通记者杨遥）
PNAS重要文章：细胞凋亡蛋白研究获新进展
时间：2006年09月13日 来源：生物通
摘要： 在9月5日《美国科学院院刊》的在线版上，来自以色列耶路撒冷的希伯来大学的研究人员公布了细胞凋亡蛋白质的最新研究发现。
生物通报道：在9月5日《美国科学院院刊》的在线版上，来自以色列耶路撒冷的希伯来大学的研究人员公布了细胞凋亡蛋白质的最新研究发现。
线虫细胞中，抗细胞凋亡蛋白CED9定位在线粒体中，在那里，它与促凋亡蛋白CED4结合。细胞凋亡的诱导起始于促凋亡蛋白EGL1表达并与CED9蛋白的结合。
EGL1和CED9的结合将CED4从CED9手里释放出来，并导致caspase CED3的活化。从CED9释放出来后，CED4以一种不依赖CED3的方式迅速转移到细胞核膜（NE）。但是，CED4的核膜受体和它在执行凋亡程序中的可能作用还不清除。
在以色列研究人员发表的这篇新文章中，研究人员证实内部细胞核膜SUN结构域蛋白matefin/SUN1是CED4的核膜受体。
研究结果证实matefin/SUN1能与CED4结合，并且是CED4转移位置、定位在核膜所必须的。在利用RNAi技术来下调matefin/SUN1表达后，线虫的细胞凋亡数目明显减少这进一步揭示出Matefin/SUN1在细胞凋亡过程中的作用。
matefin/SUN1是凋亡进行的必须因子的这一重大发现增加了细胞质核细胞核凋亡事件之间的一种重要联系。（生物通记者杨遥）
p53诱导受损细胞凋亡的新发现
时间：2007年01月10日 来源：生物通
摘要： 生物通报道：p53基因既能阻止细胞生长又能激发细胞凋亡，p53在二者间是如何进行选择的呢？Thomas Jefferson大学Kimmel癌症中心的研究人员最近发现了一种激活p53基因、防止受损细胞向癌症发展的新途径，对于研发化疗药物有重要的提示作用。
生物通报道：p53基因既能阻止细胞生长又能激发细胞凋亡，p53在二者间是如何进行选择的呢？Thomas Jefferson大学Kimmel癌症中心的研究人员最近发现了一种激活p53基因、防止受损细胞向癌症发展的新途径，对于研发化疗药物有重要的提示作用。
Jefferson医学院癌症生物学副教授Steven McMahon说，p53基因/蛋白或者诱导受损细胞停止生长，或者通过开启靶标基因启动细胞的自杀程序。McMahon与其同事发现细胞的DNA受损后，p53蛋白与DNA结合的能力受到影响。两种酶hMOF和TIP60，可以改变结合位点赖氨酸120，既而影响p53蛋白判断靶标基因的能力。氨基酸替换，瞬时抑制p53的能力，引起受损细胞启动自杀程序，尽管p53蛋白仍能停止细胞生长，这为p53蛋白的选择机制提供了一种解释。研究结果刊登于《Molecular Cell》杂志。
"p53能够诱导细胞周期停滞或者凋亡（程序性细胞死亡），成为一种消除细胞损伤向癌细胞发展的方法，不清楚的是这种选择是怎样完成的" McMahon说。
新的发现有助于药物研发。"大多数化疗策略都将目标锁定在致癌细胞死亡上，弄清p53控制细胞周期的途径非常重要。"共同作者Stephen Sykes说鉴于p53可以决定采取哪条途径，有助于我们观察p53在何种组织中更易发挥何种功能。"比如，K120（赖氨酸120）突变引起前列腺癌，但很少引起淋巴癌等免疫系统癌症，说明p53在某些组织中更易引起细胞死亡。"（生物通记者 小粥）
《Cell》特殊细胞凋亡重要发现
时间：2007年03月27日 来源：生物通
摘要： 在3月22日的权威学术杂志Cell上，刊登了澳大利亚研究人员有关细胞凋亡研究的最新发现。这篇文章的题目为"程序性无核细胞凋亡决定血小板的寿命"（Programmed Anuclear Cell Death Delimits Platelet Life Span）。
生物通报道；在3月22日的权威学术杂志Cell上，刊登了澳大利亚研究人员有关细胞凋亡研究的最新发现。这篇文章的题目为"程序性无核细胞凋亡决定血小板的寿命"（Programmed Anuclear Cell Death Delimits Platelet Life Span）。
已经知道，血小板上一种对血液结块核伤口愈合至关重要的无核细胞质碎片。尽管人们对这种特殊的"细胞"已经有了较多的了解，但是到目前为止尚未知晓决定他们在循环系统中的寿命的因子。
在这项新的研究中，由澳大利亚多所高校组成的这个研究组证明，一种内在的凋亡程序控制着血小板的存活和寿命。促存活因子BclxL（Prosurvival BclxL）能够抑制Bak的促凋亡活动来维持血小板的生存，但是当BclxL降解时，衰老的血小板则上细胞凋亡的预备。
对BclxL进行遗传突变或药物失活则能使血小板的寿命减少一半，并导致一种剂量依赖性血小板减少症。Bak的敲除则能校正这些缺陷，并且来自Bak缺少的小鼠的血小板存活时间要比正常小鼠的长。因此，血小板也是由凋亡程序来控制死亡的。
研究人员指出，BclxL和Bak因子之间的平衡构成了决定血小板寿命的一个分子时钟：这是细胞动态平衡的一个重要部分，并且对影响血小板数量和功能的疾病的诊断、治疗具有深远影响。（生物通杨遥）
miRNA在血小板形成中的表达模式被确定
血小板对身体在受伤流血时的结痂的能力至关重要。最近，研究人员确定出了一些在血小板发育过程中起到重要作用的microRNA（miRNA）。他们还表示，其中一些miRNA在功能异常时可能导致特定类型的白血病。
miRNA是一些长度只有22个核苷的短小分子。近年来，这种分子的研究成为生命科学领域的一个大热门。有关miRNA的研究成果也已经入选"2005年生命科学十大新闻"。之前的研究显示，这种微笑的分子是生物通调节基因表达的一个重要的分子系统，与哺乳动物的生长发育息息相关，并且与多种疾病有关。（详细）
颠覆经典：血小板中也发生着拼接
人类的血小板是一种非常独特的细胞，它没有细胞核。长期以来，研究人员认为从premRNA到成熟mRNA的拼接过程只能发生在细胞的细胞核中。但是，犹他州大学医学院的一项新发现颠覆了人类生物学中的这个原则研究人员发现这种基因调节的关键过程即拼接在人类血小板中发生了。
利用来自人类脐带血的干细胞加工形成的血小板前体细胞和从人类血液中分离到的血小板，犹他州的研究人员发现这种拼接也在循环系统中的血小板的细胞质中发生了。这项研究的结果公布在9月12日的Cell杂志上。（详细）
新发现：一种激活血小板整合素的新途径
加州大学圣地亚哥分校的研究人员在9月19日《Current Biology》杂志网络版一篇文章中报道，一种激活血小板（blood platelets）整合素GPIIbIIIa 的新途径。
整合素是一类穿膜蛋白，此家族的分子一端连接细胞质，一端暴露于细胞外基质(extracelluar matrix ， ECM)。整合素与胞内微丝、ECM配体之间都通过talin、 paxillin、 alphaactinin等支架蛋白(scaffold protein)间接连接的。这些蛋白调节粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)、Src激酶家族成员对p130CAS等底物进行磷酸化，进而募集Crk等信号受体分子。细胞附着在ECM上是建立多细胞有机体的基本要求。整合素不仅发挥简单的黏附作用，而且负责向胞内传递外部环境信息。（详细）
辉瑞培育新 "重磅炸弹"药品
科协将建学术诚信档案
中南大学异种胰岛细胞移植研究获国际认可
张学军研究组发表细胞凋亡研究新成果
时间：2007年04月16日 来源：生物通
摘要： 张学军研究组发表细胞凋亡研究新成果
生物通综合：来自中科院上海生化与细胞所的研究人员发现钙离子通道A23187 诱导Hela细胞凋亡过程中钙调磷酸酶对乙酰胆碱酯酶表达的调控。这对于深入了解凋亡细胞表达乙酰胆碱酯酶机制，干预细胞凋亡过程，有一定意义。这一研究成果公布在《Biochimica et Biophysica Acta》在线版上。
领导这一研究是来自生化与细胞所的张学军教授。
研究者们之前已经证明乙酰胆碱酯酶（AChE）在凋亡中有重要的作用，它的表达受到细胞内钙信号的调控。最近的研究则证明，在A23187 诱导细胞凋亡的过程中，AChE的表达受到calpain（一种胞质钙活化半胱氨酸水解酶）和calcineurin即钙调磷酸酶（一种钙依赖的磷酸酯酶）的调控。Calpain 的抑制剂calpeptin和calcineurin 的抑制剂FK506和环胞霉素A能够在mRNA水平和蛋白水平抑制AChE的表达，并且人AChE的启动子活性也受到了抑制。相反的，过表达持续激活型calcineurin能够显著地激活AChE的启动子活性。
进一步研究发现，一个calcineurin的下游基因－转录因子NFAT（nuclear factor of activated T cells）在钙离子通道诱导的凋亡过程中调控AChE启动子活性。在A23187处理的Hela细胞中，过表达人的NFATc3 和NFATc4能够上调AChE的启动子活性；过表达持续激活型的NFATc4能够在不依赖A23187的情况下激活AChE的启动子活性。然而过表达显性失活型的NFAT阻断了A23187诱导的AChE启动子激活。这些结果表明在凋亡过程中calcineurin介导了AChE的表达。
附：
张学军个人简介
1986年至1991年赴日本留学，在九州大学 (Kyushu University) 医学部，攻读分子医学专业，获医学博士学位。1992年至1994年，在中国科学院上海细胞生物学研究所（现更名为中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，Institute of Biochemistry and Cell Biology, SIBCB,CAS）博士后流动站工作。1995年至1996年，以访问学者身份在法国巴黎血管血液研究所(Institut des Vaisseaux et du Sang, IVS)工作。近年来,因合作关系，先后到法国的Institut Gustave Roussy （IGR）、 日本的中村学園大学 、美国的Unversity of Medicine and Dentistry of New Jersey( UMDNJ)、Nagoya University等国外大学和研究机构访问，时间在3个月至1年左右。张学军曾经从事人脑血管的研究工作，并获得国家教委颁发的科学技术进步集体二等奖。研究过动脉粥样硬化的发病机制，并建立了动脉粥样硬化动物模型。对胚胎干细胞分化血管、血细胞早期分化和两栖动物东方蝾螈早期发育进行过研究。研究促进细胞生长的细胞因子对骨髓造血细胞的作用，以及细胞凋亡分子机制。张学军在国际上首先发现并证明了哺乳动物细胞凋亡时表达乙酰胆碱酯酶，证明该酶在凋亡过程中起重要作用，确定了酶在细胞亚结构的定位分布。他带领学生和工作人员一道，深入研究了该酶mRNA的不同剪切方式、新的功能，并且制备了多种单克隆抗体，用于识别凋亡细胞中的凋亡相关乙酰胆碱酯酶取得了很好的结果。他负责完成过中法先进研究计划（PRA）、中国科学院"九五"基础研究重点项目和国家自然科学基金项目等多个项目。目前，承担了 "国家973"、 "国家自然科学基金"、"中科院3期创新基金"、 上海市科委"登山行动计划"等支持的研究任务，获得了国务院颁发的政府特殊津贴。他在国内外杂志上发表论文60多篇。申请了4项发明专利，其中3项发明专利已被授权。
外语能力：英语、日语及简单的法语。
研究成果：获得国家教委颁发的科学技术进步集体二等奖。
研究工作
细胞分化、凋亡与疾病
承担了 "973"、 "国家自然科学基金"、 "中科院创新基金"、 上海市科委"登山行动计划"等支持的研究任务。主要研究细胞凋亡和疾病的关系。凋亡相关乙酰胆碱酯酶（ARAChE）的表达调控、功能以及在Alzeimar's Disease发生和发展过程中的作用。干细胞的分化研究、细胞凋亡与化疗效果的研究;创伤、烧伤与细胞凋亡。
研究方向
（1）细胞凋亡的分子机制及其与老年性痴呆的关系;
（2）创伤、烧伤与细胞凋亡;
（3）动脉粥样硬化的发生机制研究；
（4）干细胞分化、扩增和凋亡。
近期论文
1. Jiang, H., Hou, C., Zhang, S., Xie, H., Zhou, W., Jin, Q., Cheng, X., Qian, R. and Zhang, X. (2007a) Matrine upregulates the cell cycle protein E2F1 and triggers apoptosis via the mitochondrial pathway in K562 cells. Eur J Pharmacol, 559, 98108.
2. Jiang, H., Zhang, J., Zhu, H., Li, H. and Zhang, X. (2007b) Nerve growth factor prevents the apoptosisassociated increase in acetylcholinesterase activity after hydrogen peroxide treatment by activating Akt. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 39, 4656.
3. Zhu, H., Gao, W., Jiang, H., Jin, Q.H., Shi, Y.F., Tsim, K.W. and Zhang, X.J. (2007a) Regulation of acetylcholinesterase expression by calcium signaling during calcium ionophore A23187 and thapsigargininduced apoptosis. Int J Biochem Cell Biol, 39, 93108.
4. Zhu, H., Gao, W., Jiang, H., Wu, J., Shi, Y.F. and Zhang, X.J. (2007b) Calcineurin mediates acetylcholinesterase expression during calcium ionophore A23187induced HeLa cell apoptosis. Biochim Biophys Acta, 1773, 593602.
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2.张学军 杨磊 贺恒益, 一种人乙酰胆碱酯酶异构体蛋白（ARAChE）及基因编码序列。申请号：01105781.5 ，申请日期，2001/3/23。
3. 张学军 赵倩 贺恒益莫彤惟JacquesPhilippe CAEN 郭礼和. 抗肿瘤药物筛选方法. 中国专利申请号97 1 25220.3, 1997. 初审通过98.3发明专利公报14（27）：1998. 已经授权。专利号：ZL 97 1 25220.3
4. 张学军 赵倩 贺恒益 莫彤惟 郭礼和，从哺乳类细胞中获得脑型乙酰胆碱酯酶的方法。已经授权。专利号：ZL 97 1 25216.5
《自然》：细胞凋亡关键步骤被确定
时间：2008年03月04日 来源：生物通
摘要： 细胞凋亡也叫做程序性细胞死亡，是重要的生命过程。来自美国St. Jude儿童研究医院的研究人员发现了保护特定细胞不发生凋亡的"蛋白质之舞"。了解细胞凋亡的精确位点对希望找到控制这个过程的方法的研究人员来说很重要。在一系列实验中，St. Jude的研究人员发现，如果三个分子中的任何一个被丢失，那么特定细胞就会丧失保护自己不发生凋亡的能力。这项研究的结果发表在最新一期的《自然》杂志上。
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科学家发现一类蛋白可抑制癌细胞凋亡
时间：2008年08月07日 来源：Clinical
摘要： 波士顿DanaFarber癌症研究所的Andrew Kung和同事的最新研究数据发现，恶性胶质瘤（GBM）细胞对受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂耐药的机制，深入的研究发现，癌细胞凋亡的最后步骤可被一组蛋白阻断，这组蛋白称为IAPs。
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Nature子刊：癌细胞凋亡的新信号通路
时间：2008年9月4日 来源：Nature
摘要： 瑞典乌普拉大学Ludwig癌症研究所的科学家揭示了一种新的生长因子信号通路，该信号通路对癌细胞的增殖和散播具有重要的意义。相关的结果发表在9月2号的《Nature Cell Biology》上。这一研究成果对乳腺癌和前列腺癌以及其他癌症的研究具有重要的意义。
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Nature：最新细胞凋亡机制
时间：2009年02月03日 来源：Nature
摘要： 生物通报道，托马斯杰弗逊大学大学Kimmel癌症研究所细胞凋亡研究中心生物化学与分子生物学系的研究小组在细胞凋亡方面的研究取得新的进展，相关成果公布在1月22日Nature杂志上。
生物通报道，托马斯杰弗逊大学大学Kimmel癌症研究所细胞凋亡研究中心生物化学与分子生物学系的研究小组在细胞凋亡方面的研究取得新的进展，相关成果公布在1月22日Nature杂志上。
文章的通讯作者是研究细胞凋亡方面的专家Emad S. Alnemri教授，现任托马斯杰弗逊大学生化与分子生物学系教授，国内著名的科学家施一公曾与Emad S. Alnemri合作发表多篇细胞凋亡方面的文章。Emad S. Alnemri教授主要研究线粒体在细胞凋亡中所发挥的作用，以及Caspase在细胞凋亡中的调节作用。
在炎症反应中，病原体与宿主关联的胞质双链DNA可激发NALP3非依赖性的炎症因子，接下来激活Caspase诱导白细胞介素1β前体成熟，并促进炎症发生。在自然情况下，细胞质内的DNA所导致的炎症机制一直不明朗。
在本研究中，Emad S. Alnemri教授研究小组发现一种干扰素诱导的HIN200家族蛋白AIM2（在黑色素瘤2细胞中缺乏），它在氨基端包含一个pyrin区域，而羧基末端包含一个寡核苷酸/低聚糖结合位点区。羧基端的寡核苷酸/低聚糖区能感知DNA（入侵的病原体的DNA）的存在，AIM2能通过pyrin区与ASC（apoptosisassociated specklike protein containing a CARD）相互作用以激活Caspase。AIM2与ASC的相互作用还能介导生成ASC pyropotsome（该物质能诱导含有Caspase1的细胞发生pyroptotic样的细胞凋亡）。用RNAi技术沉默掉AIM2可减少巨噬细胞因细胞质DNA引发的炎症反应，通常293T细胞在遭遇细胞质DNA后会持续表达AIM2。
研究结果表明，细胞质DNA可诱导AIM2寡聚化促使AIM2炎症反应复合物形成，表明AIM2是一个重要的炎症反应物，它可激活ASC pyroptosome和Caspase1。（生物通 小茜）
生物通推荐原文：AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA
【Abstract】
Host and pathogenassociated cytoplasmic doublestranded DNA triggers the activation of a NALP3 (also known as cryopyrin and NLRP3)independent inflammasome1, which activates caspase1 leading to maturation of prointerleukin1 and inflammation. The nature of the cytoplasmicDNAsensing inflammasome is currently unknown. Here we show that AIM2 (absent in melanoma 2), an interferoninducible HIN200 family member that contains an aminoterminal pyrin domain and a carboxyterminal oligonucleotide/oligosaccharidebinding domain2, 3, senses cytoplasmic DNA by means of its oligonucleotide/oligosaccharidebinding domain and interacts with ASC (apoptosisassociated specklike protein containing a CARD) through its pyrin domain to activate caspase1. The interaction of AIM2 with ASC also leads to the formation of the ASC pyroptosome4, which induces pyroptotic cell death in cells containing caspase1. Knockdown of AIM2 by short interfering RNA reduced inflammasome/pyroptosome activation by cytoplasmic DNA in human and mouse macrophages, whereas stable expression of AIM2 in the nonresponsive human embryonic kidney 293T cell line conferred responsiveness to cytoplasmic DNA. Our results show that cytoplasmic DNA triggers formation of the AIM2 inflammasome by inducing AIM2 oligomerization. This study identifies AIM2 as an important inflammasome component that senses potentially dangerous cytoplasmic DNA, leading to activation of the ASC pyroptosome and caspase1.（生物通）
砷剂可诱导脑胶质瘤细胞凋亡
时间：2009年02月26日 来源：科学时报
摘要：
哈尔滨医科大学附属一院神经外科研究人员在"砷剂对脑胶质瘤细胞影响的基因芯片研究及颅内缓释剂型的研发"课题研究中，首次从动物实验角度证实三氧化二砷（As2O3）能诱导脑胶质瘤细胞凋亡；同时自主研制了As2O3脂质体缓释剂，在胶质瘤切除术后直接植入手术区域，实现了脑胶质瘤术后局部缓释化疗。
脑胶质瘤是起源于神经外胚层的肿瘤，约占成人颅内恶性肿瘤的70%。该病具有恶性程度高、术后易复发等特点，其复发通常位于原发肿瘤部位，往往在不超过原位置2厘米的范围内发生。因此，有效杀灭残留的肿瘤细胞对改善预后十分必要。
As2O3是传统中药砒霜的主要化学成分，已被广泛用于白血病、淋巴瘤的治疗并取得良好疗效。在此基础上，近年来国内外学者开始将这一化学药物应用于胃癌、肝癌、头颈癌、前列腺癌等实体性肿瘤上。哈医大一院神经外科主任赵世光教授指导的科研小组，在前期承担的国家自然科学基金"砷剂对脑胶质瘤的影响及细胞周期蛋白变化机制的研究"课题中，首次发现As2O3可抑制脑胶质细胞系U87MG和T98G的增殖。基于这一进展，课题组又在黑龙江省重大攻关项目经费资助下，继续深入探寻砷剂作用于脑胶质瘤的具体机制，开发具有临床应用价值的间质化疗新剂型。
其间，他们率先在脑胶质瘤动物模型上开展了实验研究，证实As2O3以剂量依赖的方式抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。同时将As2O3制成粒径为0.25～1微米的单层脂质体，使之更好地透过血脑屏障，提高脑内药物浓度。在使用As2O3脂质体治疗后的大鼠脑胶质瘤组织电镜切片中，可见肿瘤细胞出现细胞凋亡的典型改变，并呈现出明显的剂量时间依赖性关系。
科研小组还采用直接压片法将As2O3与无毒性、无刺激性、具有良好生物相融性的新型降解缓释材料乙交酯丙交酯聚合物（PLGA）按比例制成As2O3脂质体缓释剂，于脑瘤切除术后直接植入手术区域，使恶性脑瘤术后局部缓释化疗成为可能。
专家评价指出，此项研究成果拓展了As2O3的抗瘤谱及其药用价值，特别是着眼于脑胶质瘤的缓释化学治疗，具有独创性和广阔的临床应用前景。该项成果日前获黑龙江省医药卫生科技进步奖一等奖。
中科大教授Cancer Res发现细胞凋亡新机制
时间：2009年04月02日 来源：生物通
摘要： 生物通报道，中国科技大学生命科学院肖卫华教授领衔的研究团队在最近一期的《Cancer Research》上发表前列腺癌研究的的最新见解，文章标题为：E2F1 Induces Tumor Cell Survival via Nuclear FactorBDependent Induction of EGR1 Transcription in Prostate Cancer Cells。
生物通报道，中国科技大学生命科学院肖卫华教授领衔的研究团队在最近一期的《Cancer Research》上发表前列腺癌研究的的最新见解，文章标题为：E2F1 Induces Tumor Cell Survival via Nuclear FactorBDependent Induction of EGR1 Transcription in Prostate Cancer Cells。
肖卫华教授早年毕业于白求恩医科大学，后赴美约翰霍普金斯攻读硕士学位，在马里兰大学肿瘤研究中心从事博士后研究，后任美国国立肿瘤研究所研究员，04年归国，主要的研究兴趣是炎症与肿瘤发生和发展机理。
转录因子E2F1被认为具有促进细胞凋亡和抑制细胞凋亡的双重作用。然而，该因子调整两种功能的转换的机制一直没有研究清楚。在本研究中，肖卫华教授等人用前列腺癌细胞系研究E2F1，研究结果表明，E2F1激活转录因子EGR1的表达，延长肿瘤细胞的寿命。E2F1上调EGR1诱导的生长因子，表皮生长因子，血小板生长因子胰岛素样生长因子Ⅱ的表达量上升，这一系列的变化可激活phoshoinositide3kinase/Akt信号通路，促使肿瘤细胞产生耐药作用，抵抗细胞凋亡。而且，E2F1可直接诱导Egrl基因κB接近启动子的位置开始转录。
这些研究结果展现了一种E2F1诱导前列腺癌细胞抵抗细胞凋亡的新机制。
（生物通 小茜）
生物通推荐原文检索：E2F1 Induces Tumor Cell Survival via Nuclear FactorBDependent Induction of EGR1 Transcription in Prostate Cancer Cells
【Abstract】
Transcription factor E2F1 has been implicated in both apoptosispromoting and apoptosissuppressing effects. However, factors that mediate its antiapoptotic effects are still not identified. Using prostate tumorderived cell lines, we showed here that E2F1 activated the expression of transcription factor EGR1 for promoting cell survival. E2F1 upregulated the production of EGR1induced growth factors, epidermal growth factor, plateletderived growth factor, and insulinlike growth factor II, which in turn activated the phosphoinositide3kinase/Akt pathway to resist druginduced apoptosis. Moreover, E2F1 directly induced the transcription of the Egr1 gene using the B site located in its proximal promoter. E2F1 physically interacted with the RelA subunit of nuclear factorB and modulated its transactivity to fully activate EGR1 transcription. Together, these studies uncovered a novel mechanism for E2F1induced suppression of apoptosis in prostate cancer. [Cancer Res 2009;69(6):232431]
肖卫华，教授，博士导师。 1962年出生于吉林长春。1985年毕业于白求恩医科大学，2002年美国约翰·霍普金斯大学硕士。19851995年长春生物制品研究所应用分子生物助理研究员，1995年1998年美国马里兰大学肿瘤研究中心博士后，19982004年美国国立肿瘤研究院研究员，2004年10月回国受聘于中国科学技术大学生命科学学院。
主要研究兴趣：
炎症与肿瘤发生和发展机理的研究
1. 肿瘤细胞复杂信号网络异常及基因调控；
2. 免疫细胞的活化与肿瘤的免疫抑制机制；
3. 细胞凋亡的信号传导及基因调控；
生物技术药物的研究开发
1. 免役调节生物技术药物的研究和开发；
2. 基因治疗药物的研究和开发。
代表文章：
1．Xiao, W., Hodge, D. R., Wang, L. H., Yang, X. Y., Zhang, X., and Farrar, W. L. Cooperative functions between Nuclear Factors NFkB and CCAT/EnhancerBinding Proteinb (C/EBPb) Regulate the IL6 Promoter in Autocrine Human Prostate Cancer Cells. The Prostate. 2004; 61(4):35470.
2. Xiao, W., Hodge, D. R., Wang, L. H., Yang, X. Y., Zhang, X., and Farrar, W. L. Nuclear Factors NFkB and cJun cooperatively Regulate the IL6 Biosyntheses in Autocrine Human Multiple Myeloma Cells. Cancer Biol. & Ther. 2004;3（10）：10071017.
3．Xiao, W., Wang, L., Yang, X., Chen, T., Hodge, D., Johnson, P. F., and Farrar, W. CCAAT/enhancerbinding proteinb mediates interferongammainduced p48 (ISGF3g ) gene transcription in human monocytic cells. J.Biol.Chem. 2001;276:2327523281.
4．Weihua, X., Ramanujam, S., Lindner, D. J., Kudaravalli, R. D., Freund, R., and Kalvakolanu, D. V. The polyoma virus T antigen interferes with interferoninducible gene expression. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1998;95:10851090.
5．Weihua, X., Kolla, V., and Kalvakolanu, D. V. Interferonginduced transcription of the murine ISGF3g (p48) gene is mediated by novel factors. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1997;94:103108.
6．Weihua, X., Lindner, D. J., and Kalvakolanu, D. V. The interferoninducible murine p48 (ISGF3g) gene is regulated by protooncogene cmyc. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1997;94:72277232
两种引起细胞凋亡的蛋白有助于疾病治疗
时间：2006年04月20日 来源：生物通
摘要：
生物通报道：来自乔治亚医学院的研究人员最近接受由美国糖尿病，消化和肾脏病研究机构资助一百万美元，希望能进行相关研究，更加理解细胞凋亡在局部缺血性肾衰竭中扮演的角色。
肾衰竭是一种高发病率和死亡率疾病，2005年台湾海峡交流基金会董事长辜振甫就是因为这种疾病病逝的。局部缺血性肾衰竭会引起局部缺血，导致细胞自杀或细胞雕亡，特别是肾脏中消耗能量的肾小管细胞。在近几年来，局部缺血性肾衰竭导致的百分之五十之死亡率，几乎未曾改变过。
研究人员通过研究局部缺血的肾脏受损的培养细胞和动物模型之后，发现了2种蛋白：Bid和Bax会使肾脏细胞在氧气供应量过低时自杀，即这2种蛋白在缺乏氧气的状态下会被活化，而导致细胞死亡。这就预示通过调控这2种蛋白的表达有助于改善局部缺血性肾衰竭的死亡率。
乔治亚州医学院的细胞生物学家Zheng Dong博士表示肾小管细胞对能量的依赖性很强，当血供中断或不足时，肾小管细胞会很快受到不可逆性的损伤，最终死亡。" 缺氧环境可以使Bid和Bax两种蛋白激活，它们之间的共同作用可能介导了细胞的死亡。这两种蛋白在各自起作用的领域均被认为是细胞杀伤性因子，普遍存在于人体，尤其是肾脏。
Dr. Dong及同事在细胞培养及缺血性肾脏损伤的动物模型中均发现，Bid蛋白会分解并释放出一些活性片段，这会使Bid蛋白从通常存在的位置转移到起细胞杀伤性作用的位置或线粒体。分解后的Bid蛋白被Dr. Dong称为"tBid"，它可以同Bax蛋白发生相互作用，引起Bax蛋白构象的改变，使得Bax蛋白也向细胞的主要供能器官线粒体移动。一旦进入线粒体，Bax蛋白的片段就会重新集合形成一种复合物，这种复合物可以使线粒体膜形成空洞，使得主要参与细胞呼吸的细胞色素C等分子逸出线粒体之外。
匹兹堡州大学制作的Bid基因去除小鼠的模型也印证了这一现象。Dr. Dong指出，Bid基因去除小鼠帮助肾脏从缺血状态恢复的细胞重建也相应减慢了。因为在存活的肾脏细胞努力进行修复工作的同时，Bid蛋白和Bax蛋白也在不断的介导细胞凋亡，最终导致肾功能衰竭。
这项研究的目标之一就是找出引起Bid蛋白分解的蛋白酶以及阐明Bid蛋白分解后的一系列级联反应，弄清这一过程可以让我们有能力对其进行调控，以减少不必要的细胞死亡，甚至控制癌症时的细胞自我损伤。同时，Dr. Dong正在进行一相关研究，观察药物Cisplatin所引起的肾脏损伤作用，该药通常用于睾丸癌、卵巢肿瘤、小细胞肺癌以及头颈部肿瘤等的常规化疗。
（生物通：万纹）
6种检测细胞凋亡的方法
时间：2007年03月12日 来源：生物通
摘要： 6种检测细胞凋亡的方法
凋亡细胞经历了一系列有序的分子水平上和形态学上的改变，包括caspase的激活、染色质缩聚和破坏、核膜的破坏、和细胞膜"泡化"。加州伯汉医学研究中心的细胞凋亡研究员John Reed表示，目前细胞凋亡检测的金标准是电子显微镜观察，但是目前大部分实验室并不具备电子显微镜设备，所以研究人员通常使用其它分析方法代替。
在下图中，重点讲述了6种常用的衡量细胞凋亡的方法。除了caspase的激活外，所介绍的检测方法中都不能总体上指明细胞凋亡和细胞死亡，因此Reed建议说，应该使用多种监测方法和观察实验得到的动力学数据才能做出最后的判断。
（生物通：亚历）
王晓晨《自然》子刊文章解析细胞凋亡
时间：2007年04月12日 来源：生物通
摘要： 来自卡罗莱纳州大学分子与细胞发育生物学系，德州大学西南医学中心，普林斯顿大学分子生物学系等处的研究人员报道了一种以Annexin V为基础的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine) 标记方法，并利用这种方法发现磷脂酰丝氨酸外翻（externalization）是一种蠕虫类保守的细胞凋亡事件。这一研究成果公布在《Nature Cell Biology》在线版期刊上。
生物通报道：来自卡罗莱纳州大学分子与细胞发育生物学系，德州大学西南医学中心，普林斯顿大学分子生物学系等处的研究人员报道了一种以Annexin V为基础的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine) 标记方法，并利用这种方法发现磷脂酰丝氨酸外翻（externalization）是一种蠕虫类保守的细胞凋亡事件。这一研究成果公布在《Nature Cell Biology》在线版期刊上。
这一研究报告的第一作者是原毕业于山东大学微生物系的王晓晨博士，这是其在卡罗莱纳州大学分子与细胞发育生物系完成的研究成果，目前王晓晨已回到北京生命科学研究所（NIBS）。另外文章的通讯作者是华人科学家薛定（Ding Xue），原毕业于中国科大（见华人科学家解开常用物质致癌之谜）。
原文检索：
Published online: 1 April 2007; | doi:10.1038/ncb1574
C. elegans mitochondrial factor WAH1 promotes phosphatidylserine externalization in apoptotic cells through phospholipid scramblase SCRM1
[Abstract]
磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）是一种重要的细胞膜活性成分，由三部分组成：亲水性的甘油骨架为头部，两个较长烃链的亲油基团为尾部。这种天然的磷脂是一种尤其重要的磷脂，可影响脑内化学讯息的传递，并帮助脑细胞储存和读取资料。
磷脂酰丝氨酸的外翻（Externalization of phosphatidylserine）通常由血浆细胞膜的内叶（inner leaflet）控制，是哺乳动物细胞凋亡的一个重要特点。细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，因此如果本应该凋亡的细胞没有正常凋亡，那么就和和癌症细胞现象相似相关了。
在这篇文章中，针对目前对于凋亡细胞磷脂酰丝氨酸外翻过程的激活和介导了解并不清楚这一情况，研究人员以线虫作为研究对象（线虫是一种模式动物，许多机制与人类相似），发现了一种基于Annexin V（是一种Ca+依赖的磷脂结合蛋白，对PS有高度的亲和性，因此作为敏感的探针检测暴露在细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸）的PS外翻标记方法，并利用这一方法，研究人员发现秀丽线虫（Caenorhabditis elegans）的凋亡生殖细胞的大部分都有表面暴露的PS，这说明PS外翻是一种蠕虫保守性凋亡事件。
而且重要的是线虫凋亡诱导因子（apoptosisinducing factor，AIF）类似物（WAH1）一种线粒体凋亡因子（mitochondrial apoptogenic factor)，以及线虫磷脂爬行酶1 (phospholipid scramblase 1, PLSCR1)一种血浆膜蛋白，这两种因子的失活都会减少暴露在凋亡生殖细胞表面的PS外翻，和cellcorpse engulfment。从而研究人员认为WAH1在细胞凋亡后从线粒体中释放出来，通过其下游效应因子SCRM1引起了血浆膜PS外翻。这对于进一步理解PS外翻事件，以及细胞凋亡提供了新的研究基础。
（生物通：张迪）
附：
王晓晨 博士
北京生命科学研究所研究员
Xiaochen Wang, Ph.D.
Assistant Investigator, NIBS, Beijing, China
Phone：01080726688
Fax： 01080726689
Email：wangxiaochen@nibs.ac.cn
教育经历：
19992005
美国科罗拉多大学分子与细胞发育生物学系博士后
19981999
比利时根特大学/佛兰德斯生物科技研究所访问学生
19941999
北京大学生命科学学院植物基因工程和蛋白质工程国家重点实验室博士
19881992
山东大学微生物学系微生物学士
研究概述：
细胞程序化死亡是一种通过激发内在自杀程序的细胞自我毁灭的细胞进程。和细胞增殖一样，细胞死亡也是动物发育和自我平衡很重要的一方面。这两种进程都被牢牢的控制着使得在不同的组织和器官中细胞数目控制在一个合适的程度。细胞程序化死亡的失调将导致很多的人类疾病，包括癌症，自身免疫失调，神经退化失调（阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿症）和获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）等等。
秀丽线虫提供了一个独一无二的系统来研究细胞程序化死亡是怎么样被调控和执行的。在线虫中通过遗传学的研究已经鉴定了出了一条控制激活和执行细胞程序化死亡的遗传途径，包括细胞死亡的特异性，激活，执行，细胞尸体的吞噬和DNA的降解。重要的是，所有这些对于线虫中细胞程序化死亡过程有功能的基因都能在哺乳动物中找到相对应的同源基因，并以相类似的方式调节凋亡。这一些都暗示着调控细胞死亡的机制从线虫到人类都是保守的。
该实验室的研究课题为：
1.在线虫中鉴定人的AIF同源物
2.WAH1 作用于SCRM1来介导磷脂酰丝氨酸位点的暴露，从而调节机体识别并吞噬死亡的细胞
3.磷酯酰丝氨酸受体转换凋亡细胞信号，促进通过CED2,5,10,12途径的凋亡细胞残体的吞噬
凋亡细胞的吞噬过程是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环，它在组织重塑，炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中，虽然对凋亡细胞的吞噬已经有了大量的研究，但其分子机制依然很不清楚，问题就在于吞噬过程本身的复杂性和参与因子的冗余性，而且又缺乏真正的高等动物体内模型。利用秀丽小杆线虫作为模式动物，该实验室就能够同时运用整体遗传和生化的方法再结合功能分析来研究调控凋亡细胞清除的分子机制。该实验室在线虫中的研究，有助于揭示吞噬作用在人体内的调控机制；并能提高对于凋亡过程中凋亡细胞清除的了解。
发表文章
1.
Wang, X.C., Wu, Y.C., Fadok, V., Lee, M.C., GengyoAndo, K., Cheng, L.C., Ledwich, D., Hsu, P.K., Chen, J.Y., Chou, B.K., Henson, P., Mitani, S., and Xue, D. (2003). Cell Corpse Engulfment Mediated by C. elegans Phosphatidylserine Receptor Through CED5 and CED12. Science 302, 15631566.
2.
Wang, X.C., Yang, C.L., Cai, J.J., Shi, Y.G., and Xue, D. (2002). Mechanisms of AIFmediated apoptotic DNA degradation in Caenorhabditis elegans. Science 298, 15871592.( research article)
3.
Xiachen Wang, Guy Bauw, Els J.M Van Damme, Willy J. Peumans, Zhangliang Chen, Marc Van Montagu, Geert Angenon, and Willy Dillen, 2001. Gastrodianinlike mannosebinding proteins: a novel class of plant proteins with anitfungal properties. The Plant Journal 25(6), 651661
生物通 细胞凋亡.doc
