重症急性胰腺炎早期应用肠内生态营养的研究进展
【关键词】 重症急性胰腺炎 营养支持 微生态制剂
重症急性胰腺炎( severe acute pancreatitis,SAP) 是外科最为凶险的急腹症之一，起病急，发展迅速，病情危重，并发症多，病死率高。其中SAP患者80%死亡是由胰腺及胰周组织的继发感染引起，90%以上的继发感染是由肠道细菌所致，肠源性感染是导致SAP死亡的重要原因[1]。而肠道黏膜屏障功能( Intestinal barrier function,IBF)受损及肠道细菌移位(Bacterial translocation ,BT)目前被认为是最可能的病原菌来源途径[2]，预防继发感染是SAP治疗的主要目标。微生态制剂具有提高肠道内源性防御屏障，调整肠道菌群失衡，提高机体免疫力作用，因此通过合理应用微生态制剂，为防治SAP感染并发症提供了一个有效的生物途径。
一 重症胰腺炎感染机制
1．SAP与肠道屏障受损的相关性
胰腺继发细菌感染有三个途径:淋巴途径、血液途径和跨黏膜途径。近期研究显示， 胰腺坏死组织感染主要来源于从肠腔移位的细菌。在 SAP患者中，革兰阴性杆菌是大部分胰腺及其周围组织感染的主要病原菌[2]。胰腺坏死组织感染在疾病早期迅速发生，且导致死亡率显著增加。肠源性细菌感染是影响SAP生存率的主要因素。SAP早期就可发生内毒素血症，内毒素来源于肠道细菌，对机体产生有害影响。细菌和内毒素的移位导致了胰腺感染，并且加重了胰腺炎的病情。正常情况下，胃肠道有屏障功能，防止肠腔内细菌透过肠壁进入全身脏器和组织。但在某些病理状态下肠道内细菌及其产物透过肠壁到达肠系膜淋巴结及肝、脾、肺等全身远膈脏器的过程统称为肠菌移位(bacterium translocation ,BT)。在动物实验中，已获得肠细菌移位的证据，并证明可由此而引起多器官功能障碍综合症(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。在发生SAP后，肠黏膜屏障功能出现障碍，从而发生 BT导致的胰腺感染。SAP起病后数小时，调节肠道动力的胃肠多肽和激素分泌紊乱，小肠动力明显下降，这些动力异常可导致细菌过度生长，并黏附于肠壁，释放大量毒素[3-5]。Cicalese等[4]通过荧光示踪剂观察急性胰腺炎动物的肠蠕动并做细菌培养，发现随着肠运动减慢，肠内细菌增多，邻近的肠系膜淋巴结内的细菌也增多。SAP发生后细胞免疫和全身吞噬功能均有所下降，导致全身和局部清除细菌的能力下降，坏死胰腺组织易被肠道细菌感染。
2．SAP与免疫屏障损伤的相关性
肠黏膜免疫屏障由肠相关淋巴组织和弥散免疫细胞组成，其中起核心作用的是分泌型 IgA(SIgA)。SIgA 是肠道分泌物中含量最丰富的免疫球蛋白，能与细菌结合形成抗原抗体复合物，使细菌不能从肠腔进入肠壁。SIgA 还具有能抑制肠道内的细菌黏附肠道黏膜表面,中和肠道内的毒素、酶和病毒,对肠道菌群中的G-杆菌具有特殊的亲和力,对一些抗原物质具有封闭作用,同时具有对嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒作用和ADCC作用。王兴鹏等[6]观察急性坏死型胰腺炎（acute necrotizing pancreatitis , ANP）大鼠早期肠黏膜上皮细胞凋亡的发生及其演变规律，研究发现ANP大鼠回肠 Peyer 集合淋巴结中出现大量凋亡淋巴细胞。作为肠道免疫屏障的一部分，淋巴细胞大量凋亡可能引起肠道免疫防御功能下降，促进了肠道细菌和毒素的移居。akeyama 等[7]提出SAP 时肠道相关淋巴组织的特异性与非特异性免疫功能受损，周围循环淋巴细胞凋亡增加，肠道局部及全身的免疫力下降，容易导致BT。
3．SAP与生物屏障损伤的相关性
正常肠道内细菌相互依赖、相互制约构成肠道微生态系统。SAP 时小肠、结肠致病菌大量繁殖，导致肠道生物屏障破坏。Van等[8]报道，SAP大鼠十二指肠革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、厌氧菌均过度生长。SAP时肠屏障功能障碍（intestine barrier functional disturbalice, IBFD） 的直接后果是肠道 BT 导致胰腺坏死组织及其他远隔脏器感染，而间接作用是肠道细菌、内毒素进入体循环导致肠源性内毒素血症，刺激已经活化的单核和巨噬细胞释放过量的细胞因子和炎性介质，促使全身炎症反应综合征( systemic inflammatory response syndrome ,SIRS)的发生，对胰腺等脏器构成严重的“第二次打击”，甚至诱发和加重MODS。
二 微生态制剂的作用机制
微生态制剂又称微生态调节剂，是根据微生态原理，调整微生态失调，保持微生态平衡，利用对宿主有益无害的正常菌群或其促进物质制成的制剂是用来纠正微生态失衡，保持微生态平衡，提高宿主健康状态的益生菌，或其代谢产物和生长促进物质的制品。其中包括益生菌 (probiotics)、益生元 (prebiotics)、合生元(synbiotics) 3类，其中益生菌的应用最为广泛[9]。
益生菌的定义为:含活菌和(或)菌体组分及代谢产物的死菌的生物制品，经口或其它黏膜投入，旨在黏膜表面处改善微生物与酶的平衡或刺激特异性与非特异性免疫。作为益生菌必须具备的要素包括: (1)能与人体细胞黏附; (2)在胃酸和胆汁中有较好的稳定性; (3)能产生抗微生物物质或有抗菌活性[10]。最常用的益生菌是乳酸菌(lactic acid bacteria ,LAB)，包括乳杆菌、肠球菌和双歧杆菌。Doron等[11]研究证明提供肠道益生菌双歧杆菌、乳酸杆菌，补充肠道正常菌群，抑制致病菌生长，刺激机体免疫反应，可产生一系列化学诱导剂，调节细胞因子或细胞因子样分子如细菌素产生，促进产生SIgA，增强体液免疫，阻止菌群移位，减少内毒素产生，从而减轻对多脏器损伤。
三 微生态制剂在ASP中应用状况
1．动物实验研究
Raffaele等[12]对经益生菌治疗SAP大鼠的胰腺以及肠系膜淋巴结进行病理检查，结果显示益生菌组中胰腺纤维化程度，胰腺组织水肿坏死程度，浸润组织的单核细胞及多核细胞数量均比对照组显著低。实验证明肠内营养添加益生菌治疗ASP能显著的降低其严重程度。国内杨建军等[13]对SAP大鼠实施益生菌及肠外、肠内营养，观察他们对肠道黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）表达及免疫屏障的影响，研究发现SAP 大鼠肠外营养一周后，出现Peyer结、肠黏膜MAdCAM-1表达下降，并伴有GALT萎缩，CD4、CD8 T 细胞数量减少，IgA分泌降低。而添加益生菌治疗后dCAM-1表达明显优于肠外营养组，CD4，CD8 T细胞数量及IgA表达亦高于肠外营养组。益生菌组总体水平高于肠外营养联合肠内营养组，尤其是Peyer结MAdCAM-1、CD8表达高于肠外营养联合肠内营养组。提示益生菌治疗SAP大鼠能够改善地址素MAdCAM-1表达， 促进肠道淋巴细胞归巢及淋巴组织的增生，从而对肠免疫屏障具有维护作用。
2．临床实验研究
Kecsks 等[14]以益生菌制剂治疗急性胰腺炎患者，探讨益生菌在治疗急性胰腺炎中的作用，研究临床疗效结果显示,益生菌治疗组的住院时间、SIRS发生率明显低于对照组，同时益生菌治疗组的症状和体征缓解时间、血淀粉酶恢复时间、住院时间均明显低于对照组,差异有统计学意义，而SIRS、霉菌感染及MODS的发生率也明显低于对照组。研究结论表明益生菌制剂治疗急性胰腺炎，能有效缓解急性胰腺炎病情,降低并发症的发生率,缩短住院时间。国内陈智等[15]观察双歧杆菌制剂对急性重症胰腺炎感染的治疗作用。他们对收治 9 例急性重症胰腺炎患者投以双歧杆菌制剂, 经临床观察及大便细菌培养。研究结果发现双歧杆菌制剂可改善临床症状, 细菌培养显示患者肠道双歧杆菌、 乳酸杆菌总数明显增加, 肠道菌群接近正常比例。双歧杆菌制剂对急性重症胰腺炎合并感染有辅助治疗作用。国内李咏梅[16]观察益生菌对 SAP的辅助治疗效果: 发现在传统治疗基础上,口服益生菌制剂金双歧,患者腹痛缓解时间,血淀粉酶恢复时间比对照组显著降低,平均住院时间明显缩短 ,早期应用益生菌,可改善预后。
四 进展
Bengmark[17-18]于1998年提出“生态免疫营养”的概念,即在免疫营养支持治疗的基础上 ,增加以益生菌为主的生态制剂来增强营养支持的效果 ,利用肠道内有益菌群的生物拮抗作用,减少致病菌的过度生长 ,同时提高肠道细菌的酵解能力,以改善肠道内环境,最终达到维护肠道微生态及肠道屏障功能的目的。但肠内营养与微生态制剂的联合应用,2002年才见文献报道,Rayes等[19]给予肝移植病人早期使用含乳酸杆菌和膳食纤维的肠内营养,与常规肠内营养和选择肠道去污疗法比较 ,结果显示生态免疫营养可明显地降低肝移植术后的感染率。应用微生态制剂进行ASP 早期肠内生态营养治疗的研究正在起步中,目前以动物实验研究结果为主,较大规模的临床报道较少。微生态制剂防治 ASP继发感染具有广阔的应用前景,但还有众多亟待解决的问题。随着人们对 ASP 继发感染发生机制的不断深入研究和早期肠内营养的推广应用,微生态制剂有望成为人们战胜疾病的另一个行之有效的治疗方法。
参 考 文 献
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