宫颈锥切术后HPV检测的阴性预测价值
【摘要】 目的 确定/评估宫颈锥切术后HPV检测的阴性价值。 方法 对79例CINIII行宫颈锥切术的患者进行了前瞻性分析，锥切前后行宫颈HPV检测，对锥切 切缘状态（切缘阳性或ECC阳性）和HPV状态与随后切除的子宫标本的残留病变情况的相关性比较。HPV检测使用Digenne II试剂盒，应用杂交捕获分析。结果 79例患者中，47（59.5%）例锥切后切缘阳性，其中37（78.7%）例锥切后HPV阳性，10（21.3%）例阴性。这47例中，31（66%）例锥切后切除的子宫标本中有残留病变。锥切后HPV阴性的患者中，无1例有残留病变。32例切缘阴性的患者中，25（78%）例锥切后HPV阴性，7（22%）例阳性，所有25例HPV阴性患者均无残留病变，7例阳性患者中1例发现残留病变。结论 学HPV检测是一个预测宫颈锥切术后有无残留病变的有效的工具，也可辅助性用于决定CINIII患者选择子宫切除还是保守型随访。
【关键词】 医院管理 医疗质量 医疗安全
前言
宫颈锥切是一个公认的治疗CIN III的方法，许多研究已证明了它具有很高的成功率。
成功率高低取决于有无间质浸润、ECC情况和切源是否干净。切缘阳性常常提示残存的宫颈上还有残留病变而需进一步治疗。锥切术后切除子宫本上23-34%有残留病变，锥切后复发率为5-10%。
对什么是锥切边缘阳性患者的最好治疗方法尚有争议，其复发率25-50%。通常应用宫颈细胞学检查和阴道镜对其进行定期随诊，这些措施结合患者的自身免疫力可使很大一部分患者的病变自行消失。当宫颈细胞学或阴道镜有发现异常时，如果患者有生育要求，再次更广泛的锥切和ECC常被采用，否则行全子宫切除术。
HPV与宫颈病变的关系已为熟知，HPV感染被认为为CIN的根本原因，在筛查流程的规定中引入HPV检测是一项关系到公众健康的活跃的研究课题，许多研究已评估了其临床的有效性。也许它也可能用于监测手术治疗CIN III的疗效，为此，我们进行了这一前瞻性研究，来评估它能够用于监测锥切术后宫颈的残留病变。
材料和方法
这一研究进行黑龙江玛丽亚妇产医院，2007年7月～2009年7月共有TCT诊断为CIN III的79名患者进行了阴道镜检查。选入标准有：CIN III无间质浸润已育妇女，排除标准有：既往有宫颈切除治疗史或解剖上不合适行安全的宫颈锥切（如宫颈与穹隆充血或阴道过紧）。签署知情同意书，并已由医院批准。
研究按如下步骤操作：首先，所有病例进行宫颈TCT检查和HPV检测。最后，在锥切2月后行子宫切除手术。
应用Digenne II 试剂盒进行HPV杂交捕获分析检测HPV。杂交捕获HPV DNA 测定应用市售的杂交捕获系统，操作按使用手册进行。
宫颈锥切：应用大环切除移行区。通常应用2cm大环或1.5cm的直电线。锥切目的是整个切除病灶和移行区，使成一整块锥形标本。操作在一个住院病区全麻下由一固定资深手术医生在阴道镜指导下完成。所有病例进行ECC。测量总基膜到癌灶最深浸润的距离确定浸润深度。所有标本由妇科医生观察切缘是否干净、ECC性质和有无间质浸润。病变按CIN Ⅰ/CIN Ⅱ和CIN Ⅲ分级。当在距切缘500um以内发现有病变存在时我们确定为切缘阳性，ECC阳性定义为任何数量的新生鳞状上皮被发现。不管切缘和ECC情况，所有患者均行子宫切除。切下的锥状宫颈标本在12点处丝线标志。手术医生用墨水标记切下的标本并在手术室与病理医生取得联系。标本固定后，从矢状面剖成两半，分别包埋，切成10um厚切片，HE染色。子宫标本也进行组织学检查，特别注意有无残留病变。如子宫标本上发现有CIN或浸润癌则定义为有残留病变。病理医生不被告之患者的HPV状态。我们对锥切切缘状态（切缘阳性或ECC阳性）和HPV状态与随后切除的子宫标本的残留病变情况的相关性进行比较。
结果
从2007年7月到2009年7月，共有79例患者进入研究。所有病例在阴道镜检查和宫颈锥切后经病理学检查均诊断为CINⅢ，从锥切到子宫切除时间为49天（6-8周）。
79例患者中，47（59.5%）例切缘阳性或ECC阳性（33例切缘阳性，14例ECC阳性），33例切缘阳性中，12例病变在宫颈管外，21例在宫颈内膜。这47例患者中，31（66%）例有残留病变。
所有79例患者锥切前HPV基因学阳性，锥切后47例切缘阳性患者中，37（79.7%）例HPV阳性10（21.3%）例阴性。10例阴性患者中均无残留病灶，其阴性预测值为100%。
我们也对所有患者在锥切6周后进行了宫颈TCT检查。锥切边缘阳性或ECC阳性的47例患者中，15（32%）例结果正常，其中5（33%）例有残留病变；32（68%）例结果不正常（ASCUS或SIL），其中26（81%）例有残留病变。可见，宫颈TCT检查在确定锥切边缘阳性患者宫颈是否有残留病变方面不如HPV检查准确。切缘阳性但HPV检测阴性的患者均无残留病变存在，与宫颈TCT检查相比，其敏感性和特异性得差异均有统计学意义（P=0.018和0.05）。
锥切后有32例切缘阴性，所有这些患者因已完成了生育功能或有子宫肌瘤，也均进行了子宫切除。25（78%）例HPV阴性，均无残留病变，7（22%）例HPV阳性，其中1例发现残留病变。
讨论
宫颈锥切常用来治疗CIN Ⅱ、CIN Ⅲ且向宫颈内发生、ECC阳性、阴道镜检查下满意、细胞学和宫颈活检不符、宫颈原位腺癌、微小浸润癌或可疑浸泡癌。许多情况下，对希望保留生育功能的患者来说，这已足够。
宫颈环状切除和冷刀锥切后，子宫切除的标本中残留病变的发生率分为37%和28%。
以前的研究显示，尽管进行了密切细胞学随访，仍有10-25%得患者在锥切后有CIN复发或宫颈癌发生。提示目前的方法尚不足以预防所有的宫颈锥切后的宫颈癌的发生。
由于HPV DNA与宫颈癌间存在极其强烈的联系，HPV DNA检测已被认为可用于作为宫颈细胞学检查阳性的妇女的进一步检查措施。这一研究就是向确定宫颈锥切术HPV DNA检测的阴性预测价值，我们研究显示，宫颈锥切术后HPV DNA检测的确具有极高的阴性预测价值。
切缘和ECC状态在预测宫颈残留病变方面的价值尚不清楚。Phelps等报道认为切缘阳性者锥切术后子宫切除的标本中残留病变的发生有显著性增高，Buxton等则认为切缘状态是一个不可信的因素。这样，单独依靠这一指标进行处理，许多患者将被治疗过度，而另一小部分但却非常重要的患者将被治疗不足。
我们的研究显示，切缘阳性、HPV阳性和残留病变间具有极高的相关性。切缘阳性的患者存在残留病变的可能性显著高于切缘阴性者，我们的研究中，47例HPV阳性且切缘阳性患者中，37（66%）例有残留病变，而切缘阳性但HPV阴性的患者中无一例有残留病变。
在锥切后3，6，12，18个月和以后每年对患者行宫颈细胞学检查，发现其中34例细胞学阴性患者中无一例有残留病变，而28例细胞学异常病例中，16（57%）例发现残留病变。然而，在我们的研究中，细胞学正常的患者中5(33%)例和细胞学检查异常的患者中，32（68%）例有宫颈残留病变。提示锥切术后宫颈细胞学检查有相当高的假阴性等。
我们的结果显示，如果锥切边缘阳性；但HPV检测阴性，则几乎没有残留病变的可能。因而，HPV检测可被用做锥切边缘阳性患者诊断残留病变的一个强有力的指示因子。我们建议锥切边缘阳性且HPV检测阳性的患者6个月后重新检测HPV，而HPV阴性的妇女可参照正常人群筛查计划进行处理。这一倡议将极大地降低对宫颈轻中度不典型的患者的过度治疗。然而，对锥切病理为浸泡癌的、合并有其他子宫疾病的或者不能定期随访的患者，仍应该进行子宫切除。
结论
1.锥切边缘阳性的患者较阴性者存在残留病变和HPV DNA阳性的可能性显著增高
2.HPV阴性患者没有残留病变发现
3.阳性锥切边缘并不一定存在或持续存在严重的残留病变
4.锥切术后正常的宫颈细胞学结果并不能保证没有疾病
5.HPV检测在诊断残存病变方面的阴性预测值为100%
6.HPV检测在预测锥切边缘阴性患者不存在残留病变方面没有价值
