学海网

博士学位论文 电针对大鼠非酒精性脂肪性肝炎的治疗作用及机制研究正文部分177页，77081字
前 言
随着社会的发展，人民生活水平的不断提高，饮食结构随之发生相应变化，非酒精性脂性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病逐渐增多。在西方国家NAFLD患者已占成人的20%-30%。近20年来，中国及亚太地区本病也明显增高，一般约7％-40％。因此，防治本病己成为全球普遍关注的医学和社会问题。
NAFLD分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis ,NASH)和肝硬化。单纯性脂肪肝大多预后良好，而NASH可发展为肝纤维化和肝硬化，必须进行治疗。
随着免疫学、分子生物学的发展，人们对NASH的发生机理的研究日趋深入，但了解的仍然很少。James 等根据动物实验的结果提出著名的“两次打击”学说，Galdwell SH提出多次打击理论（Mult-hit theory），最近Wanless 等又提出“四步打击模型”（four-step model ）。已有的研究表明，脂肪性肝病是多种病理因素共同参与的结果。游离脂肪酸(free fatty acids， FFA)过多、氧化应激(oxidative stress)、细胞因子(cytokines ,CKs) 相关性损害等是其重要的病理环节：胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR）等因素引起机体游离脂肪酸浓度增高。过量的FFA被肝脏摄取，促进甘油三酯(triglyceride，TG)合成，在肝内积聚。FFA本身有细胞毒性，不仅引起生物膜损伤, 影响线粒体结构和功能，还可诱导细胞色素P450ⅡE1（cytochrome PⅡE1，CYPⅡE1）的表达，使活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和自由基产生增多，机体氧化/抗氧化平衡失调。氧化应激进而引起脂质过氧化和肝损伤，最终引起前炎症细胞因子产生，启动肝脏炎症反应、肝纤维化和肝硬化。
最新的研究结果显示，过氧化物酶体增殖物激活受体r( peroxisome proliferator- activated receptor gamma, PPAR r)不仅与脂肪细胞的分化与成熟、胰岛素抵抗和血糖的调节有关，还与肝脏炎症反应的发生与调控有关。研究发现，FLD大鼠模型中NF-KB的活性与血清TNF-α水平、肝组织MDA含量呈正相关，TNF a与肝组织的脂质过氧化均可诱导NF-K B的活化，NF-K B的活化又可促使TNFa、MDA的产生，诸因素间互相促进，导致肝组织炎症的发生发展。FLD大鼠模型皆存在氧化应激和以TNF a为主的炎性介质释放，两者皆可通过细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase ,ERK 1／2）介导PPAR某一区域丝氨酸位点的磷酸化抑制PPAR r活性；氧化应激等因素可通过一个或多个信号转导途径激活IK B激酶，使胞质中NF-K B三聚体复合物中的磷酸化解离，游离的核因子－k B( nuclear factor Kappa B,NF-K B)进入细胞核中，与DNA分子的特定基因启动子区域上的NF-K B结合位点相结合，启动基因转录，生成多种mRNA并表达而参与机体炎症、免疫等反应，且IKB发生磷酸化则使得NF-KB的活性增强，即同一诱发因素可使PPARγ活性下降，同时又使NF-KB的活性增强，在FLD病理机制中通过不同的途径发挥相同的作用，这为临床上应用PPARγ激活剂治疗FLD提供了理论依据。已有的临床和实验研究显示了脂肪性肝炎(steatohepatitis)与NF-κB、PPAR r的相关性，但目前相关文献较少，有必要深入研究，进一步阐明NF-κB、PPAR r与NASH之间的关系。
目前尚无防治NASH的理想药物。临床上可供选用的药物有维生素E,熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)和胰岛素增敏剂等，但没有足够的数据显示其确切疗效。中医药在防治NASH方面具有一定的优势。深入开展NASH病理机制及中医药防治的研究具有重要的理论和临床意义。
导师孙国杰教授根据长期临床实践，认为NASH多因长期过食肥甘、体胖少动、七情内伤，致脾失健运，肝失疏泄，痰湿内聚，郁久化热，阴精暗耗，终至形成本虚标实的病理特点。治宜补益肝肾、健脾利湿、化痰逐瘀，穴选肝俞、足三里、丰隆、太冲。我们应用电针刺激患者肝俞、足三里、丰隆、太冲治疗非酒精性脂肪性肝炎,发现电针具有明显的改善非酒精性脂肪性肝炎患者的临床症状、改善肝功能、降低血脂及抗肝纤维化的作用，对非酒精性脂肪性肝炎治疗有较好的临床疗效。组方中太冲为肝经原穴，有扶正祛邪之效，对肝脏虚实证均可用；肝俞可用于治疗与其相应的肝脏疾病；丰隆既可化有形之痰,又可化无形之痰,可调理脾胃 , 促进运化, 豁其痰浊,以杜绝生痰之源 ; 足三里可调理脾胃功能。诸穴合用治疗NASH，可标本兼顾。
本课题采用国内外公认的经典NASH动物模型，结合已有的关于NASH的研究成果，用病理学、生物化学、分子生物学等技术，探讨NASH状态下肝组织NF-κB活性和PPARrmRNA的表达情况，阐明电针治疗NASH的作用机制，为临床应用电针治疗NASH提供实验依据。