基于糖尿病肾病的研究
摘 要：糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。随着我国社会经济的持续发展，人民生活水平的迅速提高和人均寿命的延长，糖尿病肾病的患病率也在不断上升。
关键词：糖尿病肾病；发病机制；治疗方法；预防
第一节 糖尿病肾病概述
糖尿病肾病，是影响糖尿病患者生活质量及寿命且耗资巨大的严重微血管并发症之一。在发达国家已成为终末期肾病的首要原因。在我国则是导致慢性肾功能衰竭的第3位疾病，接受透析治疗的终末期肾病患者中约15%，是由糖尿病肾病所致。在发达国家这个比例高达20%～45%。由于糖尿病肾病在糖尿患者的人群中的发生率约为20%～40%。按我国糖尿病肾病患者人数超过1000万。根据美国肾脏病数据统计局（USRD）1996年的统计资料，在终末期肾功能衰竭患者中糖尿病肾病占首位，约为36. 39%。欧洲肾透析移植学会（EDTA）的统计表明，糖尿病肾病在终末期肾功能衰竭患者中占7.9%。在日本终末期肾功能衰竭患者中，糖尿病肾病占16%。在我国，导致终末期肾功能衰竭的常见病因依次为慢性肾小球肾炎间质性肾炎、高血压及糖尿病肾病。糖尿病肾病约占终末期肾功能衰竭患者总数的15%。不同类型糖尿病在人群中的发生率不同，肾脏受累的情况也不尽相同。
第二节 糖尿病肾病的发病机制
糖尿病肾病的发生及发展与其他慢性并发症一样，是多因素综合作用的结果，包括血糖控制不佳、生化改变、遗传因素、摄入过量的蛋白质、高血压、生长激素和胰高血糖素分泌过多、脂肪代谢异常、血小板功能亢进、肾脏血流动力学异常、结构异常及吸烟等。其中糖代谢紊乱、肾脏血流动力学的改变、多种细胞因子以及遗传背景均起非常重要的作用。
1 糖代谢异常
尽管1型和2型糖尿病发病机制不同，但是它们都以持续高血糖为其基本生化特征。因此，在糖尿病肾病发病机制的研究中，高血糖对肾脏的影响一直是一个重要的研究领域。
2 肾脏血流动力学改变
糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一是全身高血压的影响；另一方面是肾内血流动力学的改变。肾内血流动力学的改变直接参与了糖尿病肾病的发生，而肾小球高滤过则在其中起关键作用。在糖尿病的早期就可出现肾小球高滤过，有10%~17%早期糖尿病患者的GFR增加。借助微穿刺技术对多种不同类型糖尿病肾病模型肾内血流动力学改变进行研究的结果进一涉证实，糖尿病肾病GFR增加的主要原因是由于肾内血管阻力，尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低，使单个肾单位血浆流量增加所致。由于与肾小球出球小动脉相比，其入球小动脉的阻力下降更为明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象。在一些血压正常的糖尿病大鼠应用血管紧张素转换酶抑制剂和低蛋白饮食，在对全身血压没有明显影响的情况下，仍能显著降低肾小球内高压及高滤过状态，与此同时肾小球肥大等组织学改变也减轻。上述结果表明肾小球内毛细血管压的升高是导致糖尿病肾病组织损伤的关键。在临床上人们也观察到糖尿病肾病的发生与GFR升高明显相关。
3 基因背景
基因背景在糖尿病肾病的发病中起着非常重要的作用。在糖尿病患者中不仅只有部分患者发生糖尿病肾病，而且还可表现出家庭聚集现象。在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家族史的患者。此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明糖尿病肾病的发生也与遗传因素有关。当然，环境因素在其中同样具有重要的作用，在具有糖尿病易感倾向的个体，糖尿病是一个多基因疾病，因此，在糖尿病以及糖尿病肾病的发生中致病基因与易感基因之间的相互作用、相互影响构成了糖尿病肾病基因研究的复杂性。
第三节 糖尿病的治疗
糖尿病肾病的治疗措施主要包括以下五个方面：控制高血糖；治疗高血压；低蛋白饮食；避免使用肾毒性药物及肾脏替代治疗。
1 控制高血糖
DCCT的研究结果肯定了强化胰岛素治疗在防治1型糖尿病患者糖尿病肾病发生及发展中的作用。对于胰岛素强化治疗在2型糖尿病患者糖尿病肾病防治中的作用，目前国外有几个大的前瞻性临床研究正在进行中，结果尚待公布。最近日本报道了一组2型糖尿病患者强化胰岛素治疗六年观察结果，发现与保守治疗组相比，胰岛素强化治疗组能有效地预防糖尿病肾病的发生（12%比32%）和延缓糖尿病肾病的进展（8%比28%），初步证实了强化胰岛素治疗在2型糖尿病患者糖尿病肾病防治中的作用。由于1型糖尿病与2型糖尿病患者相比在治疗开始时年龄较轻，合并肥胖、高血压及心血管疾病患者较少，而且血脂水平大都正常，因此长期强化胰岛素治疗在2型糖尿病肾病的疗效及安全性尚需进一步观察。按照DCCT的要求，强化胰岛素治疗需按照以下步骤使血糖水平达到规定标准：患者在接受治疗初期需住院进行全面检查；调整胰岛素用量；同时接受有关糖尿病治疗及饮食的强化教育；参与这项研究的医生都必须是经过严格训练的糖尿病专家；患者出院后每2周电活随访1次，每月门诊复诊1次；在治疗、观察期间患者需每天至少测4次血糖，每天注射胰岛素3次或3次以上；根据血糖水平、饮食及运动量随时调整胰岛素用量。胰岛素强化治疗需达到的血糖控制标准是：空腹血糖3.9～6.7mmol/L；餐前血糖低于10mmol/L；凌晨3点血糖高于3.6mmol/L。糖化血红蛋白水平低于正常值的2个标准差（SD）。按照我国国情绝大多数患者很难达到上述要求。值得重视的是我们面临的主要是2型糖尿病的治疗问题。在2型糖屎病的早期，饮食控制和加强体力活动可使血糖控制到接近正常水平。由于2型糖尿病起病大多隐匿，一旦发现有糖尿病时多已较晚，所以2型糖尿病的治疗要强调早发现，早治疗。强化胰岛素治疗有可能使2型糖尿病已有的大血管病变加重，2型糖尿病患者重要的并发症及死亡原因是大血管并发症。大多数2型糖尿病患者伴高胰岛素血症及胰岛素抵抗，容易引起高血压，冠心病及脑卒中。
2 治疗高血压
高血压是加速糖尿病肾病病情进展的一个非常重要的因素。糖尿病伴微量白蛋白尿者其高血压的发生率明显高于同年龄和性别组的正常人。在收缩压超过140mmHg（18.7kPa）的1型糖尿病患者，其肾功能以每年6%的速度下阵，而收缩压小于140mmHg（18.7kPa）者肾功能的下降速度为每年1%。在2型糖尿病患者血压对肾功能的影响就更为突出。2型糖尿病患者收缩压超过140mmHg（18.7kPa）者肾功能的下降速度为每年13.5%。收缩压小于140mmHg（18.7kPa）者则为1%。大量的临床观察也已证实严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进程。
3 限制饮食中蛋白质的摄入
临床和实验研究均观察到高蛋白饮食能增加肾小球的灌注和压力，加重糖尿病所引起的肾血流动力学改变；低蛋白饮食能延缓糖尿病患者肾功能损伤的速度。糖尿病患者低蛋白饮食的标准为每天每公斤体重0.6~0.8g。最近，美国糖尿病协会推荐的糖尿病患者蛋白质摄入标准为每天每公斤体重0.8g。
3.1临床上诊断出糖尿病肾病之后，病人的饮食必须在原有的糖尿病饮食的基础上做适当的调整，以适合病情发展的需要。与一般普通糖尿病病人的饮食相同，总热量应该维持日常生活和工作需要。
3.2每日总热量约20~35千卡/公斤（体重）。
3.3严格控制蛋白质的摄入量。否则会加重肾功能的损害。推荐摄入量0.6克/天/公斤（体重）。
3.4限制摄入高磷的食物。如酵母、内脏、全谷类（全麦面，胚芽米等）、豆类、坚果类、蛋黄、巧克力。
3.5脂肪的摄入最好选用植物油。
3.6.适当限制钠盐。尤其是伴有浮肿和高血压的病人，严格控制盐的摄入（每日2~3克）。
3.7忌烟、忌酒。有利于血糖的控制，同时可明显降低蛋白尿发生的危险。
4 特异性药物治疗
根据已经阐明的糖尿病肾病发病机制，在过去的10年中人们在寻找特异性治疗糖尿病的药物方面进行了大量的工作，并在动物实验中取得了较好的疗效。多元醇通路的激活是糖尿病肾病发生的重要机制，使用该通路的关键性限速酶——醛糖还原酶的抑制剂作为防治糖尿病肾病的手段引起了广泛的重视。高血糖能够激活细胞内蛋白激酶C（PKC）信号转导途径，进而引起一系列的生化和生理改变，PKC抑制剂有可能阻断高糖情况下细胞内异常的信号转导途径。最近的动物实验发现PKCβ抑制剂能明显改善糖尿病的血管病变，目前尚缺乏对PKC抑制剂临床疗效观察的报道。氨基胍具有抑制非酶糖基化蛋白共价交联形成的作用，从而抑制AGE的产生。氨基胍能够明显减轻糖尿病动物肾脏病变和蛋白尿水平，但对其临床疗效尚无肯定的结论。预期未来糖尿病肾病的治疗措施将包括调节发病的共同途径，通过药物干预阻滞或限制糖尿病造成的肾脏损伤，这些药物包括蛋白非酶糖基化阻滞剂、生长因子抑制剂、蛋白激酶-C抑制剂等。
5 替代治疗
糖尿病肾病（DN）晚期：
当进入到终末期肾病阶段时，就必须采取肾脏替代疗法，即透析或肾移植，来满足机体代谢需要，延缓病人的生命。目前对终末期糖尿病肾病比较理想的治疗措施是同时进行胰肾联合移植，但是由于各种条件的限制只有很少的病人能得到这种治疗，而大多数患者，只能接受透析治疗。目前糖尿病患者透析治疗主要有两种方式，即长期规律性血液透析和持续不卧床腹膜透析（CAPD）。血液透析的优点是容易做到，治疗时间短；缺点是需建立血管内瘘，透析过程中心血管系统承受的负担较重。腹膜透析的优点是血糖可得到良好控制，不需建立血管内瘘，治疗中血液动力学稳定，可自由喝水和进食，行动方便；缺点是易患腹膜炎，导致感染和蛋白质丢失。由于糖尿病肾病患者常合并有动脉硬化、冠心病、视网膜病变，一般以腹膜透析为宜。但是在腹膜透析时，透析液中的葡萄糖被部分吸收，特别是在应用高渗透析液时可诱发高渗性昏迷，所以在透析时要严格控制血糖，及时调整胰岛素用量，并应防止透后低血糖，而且在腹膜透析时要严格无菌操作，防止腹膜感染，并要注意补充蛋白质，防止发生低蛋白血症。
第四节 糖尿病的预防
开展糖尿病肾病的健康教育讲座，发放糖尿病肾病宣传手册。如饮食疗法、运动疗法、低血糖的自救及预防、并发症的预防和血糖的自我监测等。
1 饮食指导
饮食控制方法：控制碳水化合物的摄入，保证每日热量达25~35kcal/kg，少食含碳水化合物高的食物，如马铃薯、西瓜、梨、香蕉、米、面等。
糖尿病肾病患者应采用优质低蛋白饮食，且采用优质动物蛋白，优质蛋白质来源于动物，如鱼、虾、鸡蛋、奶等。肾功能正常的临床糖尿病肾病患者应给予饮食蛋白0.8g/kg/d；肌酐清除率下降后，蛋白入量应进一步限制至0.6g/kg/d，可同时服用α酮酸、氨基酸制剂开同。低蛋白饮食能减少尿蛋白排泄，并能减轻入球小动脉扩张，从而减低肾小球内“三高”（高压、高灌注及高滤过），延缓肾损害进展。进行低蛋白饮食治疗时，一定要保证每日热量达25～35kcal/kg。
糖尿病肾病患者为了预防和控制高血压，要尽量减少食盐的摄入，每日食盐摄入量宜小于6g，不吃咸鸡蛋、咸鸭蛋、咸菜、咸鱼等。
高脂血症能加重肾损害，降低高血脂对肾脏具有保护作用。糖尿病肾病患者要采用低脂饮食（25～30g），要少食富含胆固醇如各种动物内脏、心、肝等，而要多食富含多聚不饱和脂肪酸的食物（主要为动物油脂）和脂肪酸的食物（如植物油及深海鱼油），最好不吃油炸食品，多食纤维素多的蔬菜，如青菜、芹菜等。多吃凉拌菜，牛奶要脱脂牛奶最佳。
2 运动指导
众所周知：“生命在于运动”，任何人都需要运动。如果说患了糖尿病肾病是人生的不幸，那么能以疾病为契机，增加人们对于自身健康状态的重视，从而改善不良生活方式，也许是不幸中的万幸。预防糖尿病肾病发生及延缓糖尿病肾病进展，除应用药物及饮食疗法外，运动也是尤为重要的。它可有效控制血糖，避免并发症的发生。
3 合理运动的益处
患者在医务人员的指导下进行合理的运动具有如下意义：增加肌肉组织对葡萄糖的利用，有利于更好的利用胰岛素，消除体内多余的脂肪，改善血脂代谢，减低体重，调整心、肺、神经及内分泌功能，防止骨质疏松，预防及控制糖尿病肾病并发症的发生和发展，保持心情愉快，增加生活情趣和对生活的自信心。
4 运动五步曲
4.1运动前安全准备。
检测血糖，判断是否适合运动，运动时要有人陪伴，并随身携带血糖仪、巧克力或果汁。如有不适，立即检测血糖，如为低血糖，应尽快补充糖。随身携带糖尿病救助卡。每天检查双脚，穿上舒适合脚的鞋袜，以免影响脚部血液循环。天气较好时选择室外运动，但是刮风、下雨、下雪天或过热过冷时应选择室内运动。
4.2运动前先做热身运动5~10分钟，防止运动中关节、肌肉拉伤。
4.3运动时间20～30分钟。
4.4运动快要结束时，需做5～10分钟的放松运动。
4.5运动后如果有出汗应更换衣服防止感冒，还要检测血糖并做好记录，包括运动项目，运动时间，运动场地，有无不适等。
5 何时不宜运动
如果有下述情况禁止运动：血糖含量高于16.7mmlo/L时；胰岛素或降糖药的作用达到高峰时；足部、下肢麻木、刺痛或疼痛时；受重伤时； 呼吸短促、眩晕、恶心时；胸部、颈部、肩部或鄂部疼痛或者说发紧时；视物模糊或有盲点时；罹患其它疾病时。
6 如何避免运动时低血糖
防范运动发生低血糖的关键，运动前应保持血糖在5.5mmol/L（100mg/dL）至16.7mmol/L（300/dL）之间；运动时随身携带糖果或点心。如果感觉心慌、头晕等不适，应尽快补充糖或点心，如仍不缓解，则应及时监测血糖或到医院就诊；尽可能在饭后1～2小时进行运动；空腹太久，不可以进行太长或太久的运动；运动时间应避免选在服药或注射胰岛素之后药物作用的高峰期，以免引起低血糖。
7 运动方式的选择
对于糖尿病肾病患者来说应选择非接触性、非竞争性的运动项目，尤其是用到腿部肌肉的运动比较好，低强度、短时间的运动如散步、气功、太极拳、交谊舞、广播操，下面介绍几种健康运动的方法。
7.1普通散步法：
每分钟60～90步，每次20～30分钟。
7.2原地踏步法：
在室内一平方米之内原地踏步，每分钟100～120步，每次时间20～30分钟。
7.3摆臂散步法：
每分钟90～120步，每次20～30分钟，步行时两臂用力前后摆动、可增加肩关节、肘关节、胸廓等部位的活动。
